Diana para linfocitos B.

Uso de un anticuerpo anti-antígeno de mieloma lambda que se une específicamente a antígeno de mieloma lambda en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno linfoproliferativo de linfocitos B en un sujeto,

en el que el trastorno de linfocitos B es mieloma múltiple, y en el que el antígeno de mieloma lambda es una cadena ligera lambda no asociada con una inmunoglobulina intacta y se expresa en la superficie de las células de mieloma.

Diana para linfocitos B

Campo de la invención

La presente divulgación se refiere al diagnóstico y al tratamiento de trastornos de linfocitos B tales como mieloma múltiple (MM). En particular, la presente invención se refiere al tratamiento de trastornos linfoproliferativos que usan ligandos que se unen a cadenas ligeras lambda libres expresadas sobre la superficie de células linfoides.

Antecedentes de la invención

El mieloma múltiple es un cáncer de la sangre en el que la célula maligna es un linfocito B monoclonal diferenciado terminalmente. El tratamiento convencional de esta enfermedad es un régimen de quimioterapia a dosis elevada con o sin trasplante de células madre autólogas. Sin embargo, en la actualidad existe una abrumadora evidencia clínica de que este régimen de tratamiento fracasa inevitablemente debido a que el tumor se vuelve finalmente resistente (Davies et al. (2) Eur. J. Haematol. 64:359-367; Ryoo et al. (22) Blood Rev. 16:167-174; Kyle RA, (21a) Oncologist 6:119-124).

Tratamientos actuales para el mieloma múltiple

Las terapias actuales para el MM se han informado en la literatura e incluyen variaciones de quimioterapia a dosis elevada (Kyle RA (21a) Oncologist 6:119-124; Kyle RA (21b) Seminars in Hematology 38; 2; 3; 1.1-14, Anderson et al. (1999) Seminars in Hematology 36; 1; 3-8). La mayoría de los pacientes con MM presentan una enfermedad sintomática en el diagnóstico y requieren terapia aunque, sin embargo, algunos pacientes son asintomáticos y no se tratan generalmente hasta que se convierten en sintomáticos.

El tratamiento de elección para los pacientes con MM menores de 65 años es el trasplante de células madre autólogas de sangre periférica (APBST) en combinación con quimioterapia (Harousseau y Attal (22) Blood Reviews 16; 245-253). La quimioterapia sola es el tratamiento inicial preferente para los pacientes mayores de 65 años o los pacientes menores en los que el transplante no es viable. El APBST es aplicable para más de la mitad de los pacientes con MM. A pesar de los intentos para reducir la contaminación de células tumorales en los injertos, se ha mostrado que las células madre autólogas periféricas están generalmente contaminadas con células de mieloma o sus precursores. Esto da como resultado la repoblación de la médula ósea con células malignas y finalmente una recaída.

El tratamiento inicial para pacientes con MM sintomáticos es quimioterapia a dosis elevada (Kyle RA, (21a) The Oncologist 6; 2; 119-124; Kyle RA, (21b) Seminars in Hematology 38; 2; 3; 11-14, Anderson et al. (1999) Seminars in Hematology 36; 1; 3-8). La mayoría de los médicos tratan a los pacientes con vincristina, doxorrubicina (Adriamicina) y dexametasona (VAD) durante 3-4 meses. Esto da como resultado la reducción de las células tumorales en la médula ósea y la sangre periférica. A continuación se administran ciclofosfamida y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en dosis elevadas. El G-CSF estimula la producción de células madre periféricas (linfocitos B CD34+) para el trasplante de células madre autólogas de sangre periférica. En este estadio, se extrae sangre periférica y se recogen células madre usando un clasificador celular activado por fluorescencia (FACS).

En la actualidad existe la opción de al menos dos regímenes de tratamiento antes del injerto de médula ósea con células madre. En el primer caso, se puede administrar al paciente quimioterapia a dosis elevada y/o irradiación corporal total seguida de APBST. Alternativamente, se pueden administrar agentes alquilantes al paciente después de la recogida de las células madre hasta que se alcance una meseta. A continuación se puede administrar ¡nterferón a2 para inhibir el crecimiento y la división celular, o no se administra ninguna terapia hasta una recaída. En este estadio, se da al paciente melfalán a dosis elevada y/o irradiación corporal total y se infunden las células madre sanguíneas recogidas previamente. En general, se administra melfalán (2 mg/m2) ya que es menos tóxico y parece no haber ninguna ventaja en el uso de la irradiación corporal total.

Los estudios comparativos de la quimioterapia convencional y la quimioterapia a dosis elevada en combinación con APBST en pacientes con MM indicaron que la última mejoró considerablemente la supervivencia exenta de sucesos y la supervivencia global (Harousseau y Attal (22) Blood Reviews 16; 245-253). En la actualidad, el tratamiento con VAD seguido de APBST da como resultado una tasa de supervivencia favorable de cinco años en el grupo de trasplante frente al grupo solo con tratamiento con VAD (52 % frente a un 12 %). Se puede continuar la quimioterapia hasta que el paciente alcance un estado de meseta o durante un año. Si se produce una recaída en el estadio de meseta después de 6 meses, se debería reinstaurar el régimen de quimioterapia. A pesar de las recientes mejoras en los regímenes de tratamiento, el seguimiento a largo plazo de estos estudios clínicos ha mostrado que no se produce la eliminación del mieloma de los pacientes incluso con grandes dosis de quimioterapia y APBST.

Por lo tanto, el tratamiento actual prolonga la vida del paciente pero no es curativo. En la actualidad es evidente que el desarrollo de la enfermedad está asociado con Inestabilidad genética y más específicamente con la desregulación de genes Implicados en adhesión, apoptosls, ciclo celular, resistencia a fármacos, detención del crecimiento, oncogénesls, señalización y transcripción (Zhan et al. (22) Blood 99; 5; 1745-1757).

El desarrollo de la enfermedad es un proceso de transformación en múltiples etapas

Varios estudios han sugerido que el desarrollo de la enfermedad del mieloma múltiple correlaciona con sucesos genéticos progresivos en las células plasmáticas malignas (Hallek ef al. (1998) Blood 91, 1; 3-21; Avet-Loiseau et al. (22) Blood 99; 6; 2185-2191; Zhan et al. (22) Blood 99; 5; 1745-1757). Los estadios progresivos de la enfermedad parecen iniciarse con un trastorno de células plasmáticas monoclonales preexistente denominado gammapatía monoclonal de significado Incierto (MGUS) donde las células se inmortalizan, pero no se transforman. El siguiente estadio del desarrollo es mieloma ¡ntramedular donde las células se encuentran solamente en la médula ósea y son dependientes de las células de estroma de la médula ósea (BMSC) para su supervivencia. En particular, se desarrolla un bucle paracrlno para la ¡nterleuquina-6 (IL-6) y el receptor de la ¡nterleuquina-6 (IL-6R) entre las células de MM y las BMSC. La IL-6 parece ser la citoquina más importante en el establecimiento de las células de mieloma en la médula ósea. El efecto más notorio es la capacidad de la IL-6 para inhibir la apoptosis inducida por dexametasona en las células de mieloma.

Simultáneamente, las células de mieloma estimulan los osteoclastos que son responsables de la reabsorción ósea dando como resultado las lesiones óseas características que se encuentran en el MM. Después de este estadio se produce una fase extramedular donde las células proliferan más rápidamente y crecen en la sangre (leucemia de células plasmáticas, PCL) u otros lugares extramedulares. El estadio final del desarrollo se produce cuando las células se vuelven completamente desreguladas y se pueden propagar in vitro.

Anomalías genéticas

El desarrollo de la enfermedad a nivel celular se encuentra estrechamente unido a anomalías genéticas que están asociadas con ejemplos específicos de desregulación génica (Hallek et al. (1998) Blood 91, 1; 3-21). Varios estudios carlotíplcos han mostrado que la aneuploidía es una característica común de las células de mieloma y es Independiente del estadio de la enfermedad. Una revisión de estos estudios ha sugerido que existen dos categorías principales de anomalías genéticas en el mieloma múltiple (Fonseca et al. (24) Cáncer Research 64; 1546-1558). Una categoría consiste en pacientes con translocaciones que implican el lugar de la cadena pesada de inmunoglobulina (IgH) que cuenta con aproximadamente la mitad de las anomalías genéticas en los pacientes con mieloma. También parece claro que los cariotipos hipodiploides y la monosomía del cromosoma 13 están asociados habitualmente con translocaciones de la IgH. Se ha determinado recientemente la prevalencia y la importancia clínica de las translocaciones específicas de la IgH y se ha informado en Fonseca et al. (24) Cáncer Research 64; 1546-1558.

El 5 % de pacientes restante parece tener un cariotipo hiperdiploide y no presentar translocaciones de la IgH.

Las translocaciones que implican los genes de la cadena ligera (IgL) no se han caracterizado bien. Un estudio ha indicado que las translocaciones... [Seguir leyendo]

1. Uso de un anticuerpo anti-antígeno de mieloma lambda que se une específicamente a antígeno de mieloma lambda en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno linfoproliferativo de linfocitos B en un sujeto, en el que el trastorno de linfocitos B es mieloma múltiple, y en el que el antígeno de mieloma lambda es una cadena ligera lambda no asociada con una ¡nmunoglobulina intacta y se expresa en la superficie de las células de mieloma.

2. Un uso como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el anticuerpo anti-antígeno de mieloma lambda está conjugado a un resto citotóxico o modificador biológico.

3. Un uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el sujeto se ha tratado para reducir el nivel de cadenas ligeras lambda libres presentes en el fluido del sujeto antes de la administración del anticuerpo anti-antígeno de mieloma lambda.

4. Un anticuerpo anti-antígeno de mieloma lambda que se une específicamente a antígeno de mieloma lambda para su uso en el tratamiento de un trastorno linfoproliferativo de linfocitos B en el que el trastorno de linfocitos B es mieloma múltiple, y en el que el antígeno de mieloma lambda es una cadena ligera lambda no asociada con una ¡nmunoglobulina intacta y se expresa en la superficie de las células de mieloma.

5. El anticuerpo anti-antígeno de mieloma lambda como se reivindica en la reivindicación 4, en el que el anticuerpo anti-antígeno de mieloma lambda está conjugado a un resto citotóxico o modificador biológico.

6. El anticuerpo anti-antígeno de mieloma lambda como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, en el que el sujeto se ha tratado para reducir el nivel de cadenas ligeras lambda libres presentes en el fluido del sujeto antes de la administración del anticuerpo anti-antígeno de mieloma lambda.