Derivados deuterados de isoindolin-1,3-diona como inhibidores de PDE4 y TNF-alfa.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 es seleccionado de entre CH3, CH2D, CHD2 y CD3;

R2 es seleccionado del grupo que consiste en metilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-furanilo, trifluorometilo, metoximetilo, aminometilo, dimetilaminometilo, dimetilamino-1-etilo, 1-dimetilamino-etilo y 2- dimetilamino-etilo, estando R2 opcionalmente sustituido con deuterio;

R3 es CD3;

R4 es un grupo etilo sustituido con de cero a cinco átomos de deuterio, o es un grupo ciclopentilo sustituido con de cero a nueve átomos de deuterio;

X se selecciona de entre CH2, CHD, CD2 y C≥O;

cada uno de Y1a, Y1b, Y2, Y3, Y4, Y5, Y7 e Y8 es seleccionado, de manera independiente, de entre H y D; y

Y6 es seleccionado de entre Cl, H y D.

Derivados deuterados de isoindolin-1, 3-diona como inhibidores de PDE4 y TNF-alfa Antecedentes de la invenciïn Muchos medicamentos actuales tienen pobres propiedades de absorciïn, distribuciïn, metabolismo y/o excreciïn (ADME) que impiden un uso mïs amplio o limitan su uso en determinadas indicaciones. Las pobres propiedades de ADME tambiïn son una de las principales razones del fracaso de los candidatos a fïrmacos en ensayos clïnicos. Aunque, en algunos casos, se pueden emplear tïcnicas de formulaciïn y estrategias profarmacolïgicas para mejorar ciertas propiedades de ADME, estos enfoques no suelen abordar los problemas de ADME subyacentes que existen para muchos fïrmacos y candidatos a fïrmacos. Uno de dichos problemas es el metabolismo rïpido, que hace que una serie de fïrmacos, que de otro modo serïan muy eficaces en el tratamiento de una enfermedad, se eliminen demasiado rïpido del organismo. Una posible soluciïn al aclaramiento rïpido de los fïrmacos es una dosificaciïn frecuente o alta hasta alcanzar un nivel suficientemente elevado de fïrmaco en plasma. Sin embargo, esto introduce una serie de posibles problemas en el tratamiento, tales como un mal cumplimiento de la pauta de dosificaciïn por parte del paciente, efectos secundarios que se agudizan al elevarse la dosis y el aumento del coste del tratamiento. La rïpida metabolizaciïn del fïrmaco tambiïn puede exponer a los pacientes a metabolitos tïxicos o reactivos no deseados.

Otra limitaciïn de ADME que afecta a muchos medicamentos es la formaciïn de metabolitos tïxicos o biolïgicamente reactivos. Como resultado de ello, algunos pacientes que reciben el fïrmaco pueden experimentar toxicidad, o la dosificaciïn segura de dichos fïrmacos se puede limitar, de manera que los pacientes reciban una cantidad subïptima del principio activo. En ciertos casos, la modificaciïn de los intervalos de dosificaciïn o enfoques de formulaciïn puede ayudar a reducir los efectos clïnicos adversos, pero a menudo la formaciïn de dichos metabolitos no deseados es intrïnseca al metabolismo del compuesto.

En determinados casos, junto con los fïrmacos de rïpido aclaramiento, se administrarï un inhibidor metabïlico. Este es el caso de la clase de fïrmacos inhibidores de la proteasa que se usan para tratar la infecciïn por VIH. La FDA recomienda la administraciïn de estos fïrmacos junto con ritonavir, un inhibidor de la enzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) , la enzima normalmente responsable de su metabolismo (vïase Kempf, D. J. et al., “Antimicrobial agents and chemotherapy”, 1997, 41 (3) : 654-60) ) . Sin embargo, el ritonavir provoca efectos adversos y se suma a la gran cantidad de pastillas destinada a los pacientes con VIH, que ya deben tomar una combinaciïn de diferentes fïrmacos. Del mismo modo, la quinidina, que es inhibidora de CYP2D6, se ha aïadido al dextrometoríano con el fin de reducir el metabolismo rïpido realizado por CYP2D6 del dextrometoríano en un tratamiento de afecciïn pseudobulbar. La quinidina, sin embargo, tiene efectos secundarios no deseados que limitan en gran medida su uso en la posible terapia de combinaciïn (vïase Wang, L et al., “Clinical Pharmacology and Therapeutics”, 1994, 56 (6 Pt 1) : 659-67; y etiqueta de la FDA para la quinidina en www.accessdata.fda.gov) .

En general, la combinaciïn de fïrmacos con inhibidores del citocromo P450 no es una estrategia satisfactoria para reducir el aclaramiento de los fïrmacos. La inhibiciïn de la actividad de una enzima CYP puede afectar al metabolismo y al aclaramiento de otros fïrmacos metabolizados por la misma enzima. La inhibiciïn de CYP puede hacer que otros fïrmacos se acumulen en el organismo a niveles tïxicos.

Una estrategia potencialmente atractiva para mejorar las propiedades metabïlicas de un fïrmaco es la modificaciïn con deuterio. En este enfoque, se intenta retardar el metabolismo mediado por CYP de un fïrmaco o reducir la formaciïn de metabolitos no deseados mediante la sustituciïn de uno o mïs ïtomos de hidrïgeno con ïtomos de deuterio. El deuterio es un isïtopo del hidrïgeno estable, no radiactivo y seguro. En comparaciïn con el hidrïgeno, el deuterio forma enlaces mïs fuertes con el carbono. En determinados casos, el aumento de la fuerza de los enlaces conferida por el deuterio puede repercutir positivamente en las propiedades de ADME de un fïrmaco, posibilitando la mejora de la eficacia, la seguridad y/o la tolerabilidad del fïrmaco. Al mismo tiempo, debido a que el tamaïo y la forma del deuterio son esencialmente idïnticos a los de hidrïgeno, cabrïa esperar que la sustituciïn del hidrïgeno por el deuterio no afecte a la potencia bioquïmica ni la selectividad del fïrmaco en comparaciïn con la entidad quïmica original que solo contiene hidrïgeno.

En los ïltimos 35 aïos, se ha informado sobre los efectos de la sustituciïn con deuterio en la tasa de metabolismo para un porcentaje muy pequeïo de los fïrmacos aprobados (vïase, por ejemplo, Blake, M. I. et al, J. Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, A. B., Adv Drug Res 1985, 14:1-40 ("Foster") ; Kushner, D. J. et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, M. B. et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 ("Fisher") ) . Los resultados han sido variados e impredecibles. Para algunos compuestos, la deuteraciïn provocï la disminuciïn del aclaramiento metabïlico in vivo. Para otros, no hubo ningïn cambio en el metabolismo. Otros demostraron un mayor aclaramiento metabïlico. La variabilidad de los efectos del deuterio tambiïn ha conducido a los expertos a cuestionarse o descartar la modificaciïn con deuterio como estrategia viable para el diseïo de fïrmacos con el fin de inhibir el metabolismo adverso (vïase Foster en pïg. 35 y Fisher en pïg. 101) .

Los efectos de la modificaciïn con deuterio en las propiedades metabïlicas de los fïrmacos no son predecibles, ni siquiera cuando los ïtomos de deuterio se incorporan en sitios de metabolismo conocidos. Solamente mediante la

preparaciïn y el ensayo reales de un fïrmaco deuterado se puede determinar si y cïmo la tasa de metabolismo serï diferente de la de su homïlogo no deuterado. Fukuto et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76) . Muchos fïrmacos tienen varios sitios en los que es posible el metabolismo. El/los sitio/s donde se requiere la sustituciïn con deuterio y el alcance de deuteraciïn necesario para ver un efecto en el metabolismo, si lo hubiere, serïn diferentes para cada fïrmaco.

El apremilast, tambiïn conocido como (+) -N-[2-[1 (S) - (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-1, 3-dioxo-2, 3-dihidro1H-isoindol-4-il]acetamida, es un inhibidor de PDE4 y tambiïn actïa para reducir los niveles de TNF-α. Apremilast se encuentra en fase de ensayos clïnicos para el tratamiento de la psoriasis, la psoriasis de tipo placa, la psoriasis refractaria, la sarcoidosis cutïnea, la artritis psoriïsica, la enfermedad de Behïet, el prurigo nodular, el lupus cutïneo y la uveïtis, entre otros.

Los efectos secundarios comunes asociados con los inhibidores de PDE4 generalmente incluyen dolor de cabeza, nïuseas, vïmitos y trastornos gastrointestinales.

Serïa deseable proporcionar un compuesto que tuviera las actividades beneficiosas del apremilast y otros beneficios como, por ejemplo, menores efectos secundarios adversos, una menor responsabilidad metabïlica, mayor prolongaciïn de su vida farmacolïgica eficaz, mejora en el cumplimiento del paciente y, potencialmente, reducciïn de la variabilidad farmacocinïtica poblacional y/o reducciïn del potencial de interacciïn peligrosa entre fïrmacos.

Sumario de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a nuevos derivados de isoindolin-1, 3-diona sustituidos y a sales farmacïuticamente aceptables de los mismos.

Mïs especïficamente, la invenciïn se refiere a nuevos derivados de isoindolin-1, 3-diona sustituidos que son anïlogos de apremilast. La presente invenciïn tambiïn proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente invenciïn y un vehïculo, y los compuestos y las composiciones para su uso en procedimientos de tratamiento de enfermedades y afecciones que se tratan beneficiosamente mediante la administraciïn de apremilast.

Descripciïn detallada de la invenciïn El tïrmino “tratar” significa reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresiïn de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o un trastorno definido en el presente documento) , disminuir la gravedad de la enfermedad o mejorar los sïntomas asociados con la enfermedad.

"Enfermedad" significa cualquier afecciïn o trastorno que daïa o interfiere con la funciïn normal de una cïlula, un tejido o un ïrgano.

Se reconocerï... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fïrmula I:

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es seleccionado de entre CH3, CH2D, CHD2 y CD3; R2

es seleccionado del grupo que consiste en metilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-furanilo,

trifluorometilo, metoximetilo, aminometilo, dimetilaminometilo, dimetilamino-1-etilo, 1-dimetilamino-etilo y 2

dimetilamino-etilo, estando R2 opcionalmente sustituido con deuterio;

R3 es CD3;

R4 es un grupo etilo sustituido con de cero a cinco ïtomos de deuterio, o es un grupo ciclopentilo sustituido con de cero a nueve ïtomos de deuterio; X se selecciona de entre CH2, CHD, CD2 y C=O; cada uno de Y1a, Y1b, Y2, Y3, Y4, Y5, Y7 e Y8 es seleccionado, de manera independiente, de entre H y D; y Y6 es seleccionado de entre Cl, H y D.

2. El compuesto de la reivindicaciïn 1, en el que R2 es CH3 o CD3; Y6, Y7 e Y8 son iguales; Y1a e Y1b son iguales; y Y3, Y4 y Y5 son iguales.

3. El compuesto de la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto de Fïrmula I es un compuesto de Fïrmula II:

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es seleccionado de entre CH3 y CD3;

R4 es seleccionado de entre CH2CH3, CD2CD3, CD2CH3 y CH2CD3; y cada Y es seleccionado, de manera independiente, de entre H y D.

4. El compuesto de la reivindicaciïn 2, en el que el compuesto de Fïrmula I es un compuesto de Fïrmula Ia que tiene predominantemente la configuraciïn (S) en el carbono unido a Y2:

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicaciïn 2, en el que el compuesto de Fïrmula I es un compuesto de Fïrmula Ib que tiene predominantemente la configuraciïn (R) en el carbono unido a Y2:

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicaciïn 1, en el que R2 es CH3 o CD3.

7. El compuesto de la reivindicaciïn 1, en el que Y6, Y7 y Y8 son iguales.

8. El compuesto de la reivindicaciïn 1, en el que Y1a y Y1b son iguales.

9. El compuesto de la reivindicaciïn 1, en el que Y3, Y4 y Y5 son iguales.

10. El compuesto de la reivindicaciïn 1 o reivindicaciïn 2 o una cualquiera de las reivindicaciones 4-9, en el que R1 es CH3 o CD3.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es CD2CD3.

12. El compuesto de la reivindicaciïn 1, que es seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal farmacïuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

13. Un compuesto de la reivindicaciïn 12, que tiene predominantemente la configuraciïn (S) .

14. Un compuesto de la reivindicaciïn 12, que tiene predominantemente la configuraciïn (R) .

15. Un compuesto de la reivindicaciïn 1, que es seleccionado del grupo que consiste en:

y

o una sal farmacïuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cualquier ïtomo no designado 10 como deuterio estï presente en su abundancia isotïpica natural.

17. Una composiciïn que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicaciïn 1, o una sal farmacïuticamente aceptable de dicho compuesto, y un vehïculo aceptable.

18. Una composiciïn farmacïutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicaciïn 1, o una sal farmacïuticamente aceptable de dicho compuesto, y un vehïculo aceptable, en el que la composiciïn es adecuada para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en choque sïptico, sepsis, choque endotïxico, choque hemodinïmico y sïndrome de sepsis, lesiïn por reperfusiïn postisquïmica, malaria, infecciïn micobacteriana, meningitis, psoriasis, sarcoidosis, artritis psoriïsica, enfermedad de Behïet, prurigo nodular; lupus, uveïtis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibrïtica, caquexia, rechazo de injertos, cïncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en el SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras afecciones artrïticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis mïltiple, lupus eritematoso sistïmico, ENL en la lepra, daïo por radiaciïn, lesiïn alveolar hiperïxica, angiogïnesis no deseada, enfermedad inflamatoria, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, ïlceras aftosas, asma, sïndrome de dificultad respiratoria del adulto y SIDA.

19. Un compuesto de la reivindicaciïn 1 o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibiciïn de PDE4 en un sujeto en necesidad de ello.

20. Un compuesto de la reivindicaciïn 1 o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo para su uso en la reducciïn de los niveles de TNF-α en un sujeto en necesidad de ello.

21. Un compuesto de la reivindicaciïn 1 o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en choque sïptico, sepsis, choque endotïxico, choque hemodinïmico y sïndrome de sepsis, lesiïn por reperfusiïn postisquïmica, malaria, infecciïn micobacteriana, meningitis, psoriasis, sarcoidosis, artritis psoriïsica, enfermedad de Behïet, prurigo nodular; lupus, uveïtis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibrïtica, caquexia, rechazo de injertos, cïncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en el SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras afecciones artrïticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis mïltiple, lupus eritematoso sistïmico, ENL en la lepra, daïo por radiaciïn, lesiïn alveolar hiperïxica, angiogïnesis no deseada, enfermedad inflamatoria, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, ïlceras aftosas, asma, sïndrome de dificultad respiratoria del adulto y SIDA.

22. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 21, en el que la afecciïn es psoriasis o sarcoidosis.

23. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 22, en el que la psoriasis es psoriasis de tipo placa o psoriasis refractaria.

24. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 22, en el que la sarcoidosis es sarcoidosis cutïnea.

25. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 21, en el que el lupus es lupus cutïneo.