Derivados del NDGA tetrasustituidos por medio de enlaces éter y enlaces carbamatos y sus síntesis y usos farmacéuticos.

Un compuesto que tiene la siguiente estructura general (Fórmula IV),

y sus sales farmacéuticamente aceptables:

Fórmula IV en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en:

-A-R;

-(CH2)xHal, en la que x es un número entero de 1 a 10 y Hal es un átomo de halógeno, y

-(CH2CH2C)yH, en la que y es un número entero de 1 a 10; y

un grupo unido a carbamato seleccionado entre el grupo que consiste en: y

en las que n es un número entero de 1 a 6, Z1 es una cadena de hidrocarburo lineal saturada de 2-6 carbonos y opcionalmente 1-3 átomos de halógeno, Z2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 0-3 dobles enlaces y opcionalmente que contiene 1-3 átomos de cualquiera de O, N y S, y Z3 es metilo o etilo;

en la que cuando X es -A-R, R es un grupo terminal y A es una cadena lateral de hidrocarburo saturada lineal unida en un extremo a los grupos O de un residuo hidroxi respectivo por un enlace éter o un enlace carbamato y en el otro extremo a un carbono o un heteroátomo en el grupo terminal R;

en la que la cadena lateral A se selecciona entre el grupo que consiste en una cadena hidrocarburo C2-C16 lineal saturada opcionalmente con 1-5 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S, unida a los grupos O de un residuo hidroxi respectivo de NDGA a través de un enlace éter; y 1-5 unidades de una cadena de polietilenglicol (PEG);

en la que R se selecciona entre el grupo que consiste en:

un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en un anillo totalmente saturado con 1 a 3 N, O o S heteroátomos; un anillo que contiene de 1 a 3 dobles enlaces con 1 a 3 heteroátomos N, O o S; un anillo que contiene un enlace carbamato, un enlace urea, un enlace carbonato o un enlace amida; y un grupo soluble en agua seleccionado entre el grupo que consiste en una sal de metal alcalino de ácido sulfónico; una sal de metal alcalino de ácido fosfónico; una sal farmacéuticamente aceptable; un azúcar y un grupo polihidroxi; y

en la que cuando X es

o

a es un número entero de 3 a 16 y b es un número entero de 4 a 16.

Derivados del NDGA tetrasustituidos por medio de enlaces ïter y enlaces carbamatos y sus sïntesis y usos farmacïuticos 5

Referencia cruzada con solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. 60/827.776, presentada el 2 de octubre de 2006.

Antecedente de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a derivados del ïcido nordihidroguaiarïtico, mïtodos de fabricarlos y mïtodos para utilizarlos para tratar infecciones vïricas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabïlicas, enfermedades vasculares (incluyendo las cardiovasculares) y enfermedades proliferativas, tales como el cïncer.

El ïcido nordihidroguaiarïtico (NDGA, Fïrmula I) tiene la estructura quïmica siguiente, en la que hay dos grupos catecol, y un puente 2, 3-dimetilbutano. El puente butano une dos restos catecol a travïs de una posiciïn 4. El NDGA es un compuesto natural que se puede aislar de la resina de las hojas de Larrea tridentata, una planta del desierto,

originaria del suroeste de los Estados Unidos y Mïjico. Tiene una conformaciïn de forma meso (2S, 3R) , que es la estructura simïtrica, y no es activo ïpticamente.

La investigaciïn del NDGA y sus derivados ha atraïdo recientemente un interïs creciente. Se ha informado de un gran nïmero de derivados del NDGA, y se podrïan clasificar de la siguiente manera:

Tipo 1: NDGA con uniïn ïter, es el derivado mïs comïn, en el que un grupo sustituido estï unido quïmicamente a uno o mïs de los grupos hidroxilo de restos de catecol. Tipo 2: derivados del NDGA con uniïn ïster, en los que un grupo sustituido estï unido covalentemente a uno o mïs de los grupos hidroxilo de restos de catecol. Tipo 3: derivados del NDGA con un anillo en el extremo, en el que dos grupos hidroxilo de los restos de catecol estïn unidos juntos para formar anillos de 5-6 miembros por medio de enlaces ïter o carbonato.

Tipo 4: derivados del NDGA disustituidos, en los que un grupo hidroxilo del catecol estï metilado, el otro estï unido covalentemente a un grupo sustituido. Tipo 5: modificaciones del anillo fenilo, en el que los grupos sustituidos estïn unidos quïmicamente a un anillo fenilo. Tipo 6: modificaciones del puente butano, en el que dos grupos metilo del puente se eliminan o modifican por

grupos sustituidos.

El NDGA y sus derivados tienen numerosas caracterïsticas. Como inhibidor de la lipooxigenasa, el NDGA puede inducir nefropatïa quïstica en la rata.1 Ademïs, muestran varias bioactividades, incluyendo la inhibiciïn de la proteïna quinasa C, 2 inducciïn de la apoptosis, 3 alteraciones de la membrana celular, 4 elevaciïn del nivel celular de 45 Ca2+ 5 y activaciïn de los canales del Ca2+ en las cïlulas del mïsculo liso, 6 degradaciïn de las fibrillas preformadas de beta-amiloide del Alzheimer en anti-oxidaciïn in vitro, 8 etc. Este producto NDGA natural se utiliza comercialmente como aditivo alimentario para conservar las grasas y la mantequilla en algunas partes del mundo. Recientemente los derivados del lignano vegetal NDGA se han utilizado para bloquear la replicaciïn vïrica por medio de la inhibiciïn de la transcripciïn vïrica.9-16 Estos compuestos pueden inhibir la producciïn de transcripciones del virus de la 50 inmunodeficiencia humana (VIH) , 9-13 virus del herpes simple (VHS) , 14, 15 y del papilomavirus humano (VPH) 16 desactivando los promotores dependientes de SpI. Ademïs, el ïcido (tetra-O-metil) nordihidroguaiarïtico (M4N, Fïrmula II, terameprocol) puede funcionar como un inhibidor de la transcripciïn provïrico anti-VIH y produce la detenciïn del crecimiento de varias cïlulas transformadas de ratïn y humanas en cultivo y en el ratïn.17-19 El compuesto M4N estï actualmente en ensayos clïnicos contra los cïnceres humanos.

Aunque el M4N (Fïrmula II) es un agente anticïncer sorprendentemente eficaz y no tïxico, el M4N y otros varios NDGA metilados, tienen todos poca solubilidad en agua que a veces limita su aplicaciïn en ciertos estudios de acciïn de fïrmacos. Para sortear este problema, se ha diseïado y sintetizado un derivado del NDGA soluble, el ïcido (tetra-O-dimetilglicil) nordihidroguaiarïtico (G4N, Fïrmula III) .11, 18 El documento WO 2006/041902 desvela los derivados del NDGA en el tratamiento del cïncer resistente a medicamentos, infecciïn vïrica y microbiolïgica.

El G4N es una mutaciïn insensible que inhibe muy eficazmente el VIH-1, VHS-1 y VHS-2.17 Sin embargo, es algo 10 inestable y tiene una semivida relativamente corta en soluciïn acuosa, supuestamente debido a los enlaces ïster que conectan los restos de dimetil glicina de la estructura principal del NDGA.18

Por lo tanto, hay necesidad de derivados del NDGA, algunos que tengan una mejor solubilidad en agua, asï como una buena estabilidad, tanto compuestos hidrosolubles como compuestos hidrïfobos que tengan los efectos 15 farmacïuticos deseados. Los inventores han desarrollados nuevos derivados del NDGA que tienen estas ventajas y serïn ïtiles en composiciones terapïuticas y en mïtodos de tratamiento.

Breve sumario de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a compuestos derivados del ïcido nordihidroguaiarïtico, composiciones farmacïuticas, mïtodos para fabricarlos, y mïtodos para usarlos y kits que los incluyen para el tratamiento de enfermedades y trastornos, en particular, enfermedades que resultan de o estïn asociadas con una infecciïn vïrica, una enfermedad inflamatoria, enfermedad metabïlica, una enfermedad vascular o una enfermedad proliferativa.

Un aspecto de la presente invenciïn se refiere a un compuesto denominado "Sb4N", que tiene la siguiente estructura general (Fïrmula IV) , asï como sus sales farmacïuticamente aceptables:

Fïrmula IV

El compuesto tiene una estructura de ïcido nordihidroguaiarïtico (NDGA) , designada por "N" en la denominaciïn "Sb4N". Los cuatro grupos X estïn sustituidos por H en los grupos NDGA hidroxilo (a veces denominado como el "grupo sustituido X") denominados por "Sb4" en "Sb4N". X se selecciona entre el grupo que consiste en:

- A-R;

- (CH2) xHal, en la que x es un nïmero entero de 1 a 10, y Hal es un ïtomo de halïgeno, concretamente cualquiera de cloro, flïor, bromo o yodo; 40 - (CH2CH2O) yH, en la que y es un nïmero entero de 1 a 10; y un grupo unido a carbamato seleccionado entre el grupo que consiste en:

y en las que n es un nïmero entero de 1 a 6, Z1 es una cadena hidrocarburo lineal saturada de 2-6 carbonos y opcionalmente 1-3 ïtomos de halïgeno, Z2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 0-3 dobles enlaces y opcionalmente que contiene 1-3 ïtomos de cualquiera de O, N y S, y Z3 es metilo o etilo.

Cuando X es -A-R, R es un grupo terminal y A es una cadena lateral hidrocarburo saturada lineal con heteroïtomos opcionales que estï unida en un extremo a los grupos O de residuos hidroxi respectivos por un enlace ïter o un enlace carbamato y en el otro extremo a un carbono o un heteroïtomo en el grupo terminal R.

La cadena lateral A se selecciona entre el grupo que consiste en una cadena hidrocarburo C2-C16 saturada lineal, opcionalmente con 1-5 heteroïtomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S, ïnica a los grupos O de residuos hidroxi respectivos de NDGA a travïs de un enlace ïter; y 1-5 unidades de una cadena de polietilenglicol (PEG) .

El grupo terminal R se selecciona entre el grupo que consiste en:

un anillo carbocïclico de 5 a 7 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en un anillo totalmente saturado con 1 a 3 N, O o S heteroïtomos; un anillo que contiene de 1 a 3 dobles enlaces para un anillo de 6 ï 7 miembros y de 1 a 2 dobles enlaces para un anillo de 5 miembros, con 1 a 3 N, O o S heteroïtomos para el anillo de 5 a 7 miembros; un anillo que contiene un enlace carbamato, un enlace urea, un enlace carbonato o un enlace amida; y un grupo soluble en agua seleccionado entre el grupo que consiste en una sal de metal alcalino de ïcido sulfïnico; una sal de metal alcalino de ïcido fosfïnico; una sal farmacïuticamente aceptable; un azïcar y un grupo polihidroxi.

Cuando X es o a es un nïmero entero de 3 a 16 y b es un nïmero entero de 4 a 16.

Otro aspecto de la invenciïn es una composiciïn que comprende el compuesto Sb4N y un vehïculo farmacïuticamente aceptable, opcionalmente con otros excipientes farmacïuticamente aceptables.

Aïn otro aspecto de la invenciïn es un compuesto Sb4N o una composiciïn farmacïutica para su uso en un 35 procedimiento de tratamiento profilaxis.

Otro aspecto de la invenciïn es el compuesto Sb4N o una composiciïn farmacïutica para su uso en un procedimiento de tratamiento profilaxis... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura general (Fïrmula IV) , y sus sales farmacïuticamente aceptables:

Fïrmula IV

en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en:

- A-R;

- (CH2) xHal, en la que x es un nïmero entero de 1 a 10 y Hal es un ïtomo de halïgeno, y - (CH2CH2C) yH, en la que y es un nïmero entero de 1 a 10; y un grupo unido a carbamato seleccionado entre el grupo que consiste en:

y

en las que n es un nïmero entero de 1 a 6, Z1 es una cadena de hidrocarburo lineal saturada de 2-6 carbonos y opcionalmente 1-3 ïtomos de halïgeno, Z2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 0-3 dobles enlaces y opcionalmente que contiene 1-3 ïtomos de cualquiera de O, N y S, y Z3 es metilo o etilo; en la que cuando X es -A-R, R es un grupo terminal y A es una cadena lateral de hidrocarburo saturada lineal unida en un extremo a los grupos O de un residuo hidroxi respectivo por un enlace ïter o un enlace carbamato y en el otro extremo a un carbono o un heteroïtomo en el grupo terminal R; en la que la cadena lateral A se selecciona entre el grupo que consiste en una cadena hidrocarburo C2-C16 lineal saturada opcionalmente con 1-5 heteroïtomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S, unida a los grupos O de un residuo hidroxi respectivo de NDGA a travïs de un enlace ïter; y 1-5 unidades de una cadena de polietilenglicol (PEG) ;

en la que R se selecciona entre el grupo que consiste en:

un anillo carbocïclico de 5 a 7 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en un anillo totalmente saturado con 1 a 3 N, O o S heteroïtomos; un anillo que contiene de 1 a 3 dobles enlaces con 1 a 3 heteroïtomos N, O o S; un anillo que contiene un enlace carbamato, un enlace urea, un enlace carbonato o un enlace amida; y un grupo soluble en agua seleccionado entre el grupo que consiste en una sal de metal alcalino de ïcido sulfïnico; una sal de metal alcalino de ïcido fosfïnico; una sal farmacïuticamente aceptable; un azïcar y un grupo polihidroxi; y

en la que cuando X es o a es un nïmero entero de 3 a 16 y b es un nïmero entero de 4 a 16.

2. Una composiciïn que comprende el compuesto de la reivindicaciïn 1 y un vehïculo farmacïuticamente aceptable,

opcionalmente con otros excipientes farmacïuticamente aceptables. 40

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o una composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 2, para su uso en un procedimiento de tratamiento o de profilaxis.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o una composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 2, para su 45 uso en un procedimiento de tratamiento o de profilaxis de una infecciïn vïrica.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o una composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 2, para su uso en un procedimiento de tratamiento o de profilaxis de una enfermedad proliferativa.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o una composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 2, para su 5 uso en un procedimiento de tratamiento o de profilaxis de una enfermedad inflamatoria.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o una composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 2, para su uso en un procedimiento de tratamiento o de profilaxis de una enfermedad metabïlica.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o una composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 2, para su uso en un procedimiento de tratamiento o de profilaxis de una enfermedad vascular.

9. Un kit que comprende una composiciïn farmacïutica que comprende el compuesto de la reivindicaciïn 1 e instrucciones para su uso profilïctico o para tratar al menos una de una infecciïn vïrica, una enfermedad 15 proliferativa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad metabïlica y una enfermedad vascular.