Derivados del ácido tiosuccínico y el uso de éstos.

Un compuesto de la formula (I)**Fórmula**

en la que X1 y X2 se eligen independientemente de O,

NH y S,

R1 y R2 son ambos metilo, y

R3 es -S-CH2-CH(NH2)(COOH) o N-acetilcisteína-S-ilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

Derivados del ïcido tiosuccïnico y el uso de ïstos La presente invenciïn se refiere a derivados del ïcido tiosuccïnico y al uso de ïstos para preparar un fïrmaco asï como fïrmacos que contienen estos derivados.

Durante mucho tiempo, los ïsteres de dialquilo del ïcido fumïrico, ïsteres monoalquilo del ïcido fumïrico y las sales de ïstos se han usado con ïxito para tratar la psoriasis. Dicho uso se describe en varias patentes, por ejemplo EP-B-0 312 697.

El uso de mono y diïsteres del ïcido fumïrico tambiïn se describe para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como poliartritis, tambiïn denominada artritis reumatoide, o esclerosis mïltiple (vïase DE 197 21

099.6 y DE 198 53 487.6) , pero tambiïn para uso en medicina de trasplante (vïase DE 198 53 487.6 y DE 198 39 566.3) . El uso de mono y diïsteres del ïcido fumïrico para el tratamiento de enfermedades mediadas por NFkappaB tal como el tratamiento de enfermedades mitocondriales tambiïn se conoce a partir de DE 101 01 307.8 y DE 100 00 577.2. Todos los documentos citados describen mono y diïsteres del ïcido fumïrico, opcionalmente en la forma de determinadas sales.

Debido a su volatilidad o sublimabilidad, sin embargo, los ïsteres del ïcido fumïrico mencionados anteriormente tienen la desventaja de ser difïciles de manejar cuando se preparan productos farmacïuticos, especialmente aquellos en forma sïlida para administraciïn oral. Especïficamente, la preparaciïn de dichos productos requiere medidas protectoras tales como el uso de mïscaras para respirar, guantes, ropa protectora, etc.

Ademïs, los ïsteres del ïcido fumïrico se absorben en el tracto gastro-intestinal despuïs de la administraciïn oral y son captados inespecïficamente del torrente sanguïneo por todas las cïlulas corporales. Por lo tanto, es necesario administrar altas dosificaciones. Dichas altas dosificaciones dan lugar, a su vez, a los efectos secundarios conocidos de una terapia con ïcido fumïrico como sïntomas de rubor (enrojecimiento) o irritaciïn gastrointestinal (nïusea, diarrea, gases) . Aunque dichos efectos secundarios pueden reducirse considerablemente por la administraciïn del ingrediente activo en la forma de micro-comprimidos como se describe en la tïcnica anterior citada anteriormente, no pueden evitarse completamente.

Al mismo tiempo, los ïsteres del ïcido fumïrico se hidrolizan rïpidamente en la sangre y los productos de dicha hidrïlisis, alcohol y ïcido fumïrico o monoïster del ïcido fumïrico, se metabolizan. Con el fin de mantener niveles terapïuticamente eficaces es necesaria, por lo tanto, una administraciïn repetida. Aunque se observa una determinada adaptaciïn respecto a los efectos secundarios despuïs de la administraciïn repetida, serïa deseable una reducciïn adicional de la proporciïn de efectos secundarios.

Con el fin de evitar estas desventajas, se han usado mono y diamidas del ïcido fumïrico como se conoce a partir de DE 101 33 004. Estas amidas se forman con aminoïcidos y preferiblemente con determinados pïptidos. La uniïn de ïstos a un pïptido tambiïn permite transportar especïficamente el derivado del ïcido fumïrico a cïlulas diana individuales. Sin embargo, los derivados amida del ïcido fumïrico mencionados anteriormente tienen la desventaja de que son caros de producir.

Ademïs, DE 102 17 314.1 ha propuesto oligïmeros carbocïclicos y oxacarbocïclicos del ïcido fumïrico. Esta patente se refiere a oligïmeros carbocïclicos y oxacarbocïclicos del ïcido fumïrico que comprenden 2 a 10 unidades derivadas de ïcido fumïrico y/o ïsteres y/o amidas de ïste como unidades repetitivas. Dichos derivados del ïcido fumïrico son mïs estables frente a la hidrïlisis, es mïs fïcil producirlos que las amidas y menos difïciles de manejar que los ïsteres del ïcido fumïrico y las sales de ïstos.

En primer lugar, los derivados del ïcido fumïrico mencionados anteriormente tienen la desventaja de tener un pKa en el intervalo ïcido. En segundo lugar, se hidrolizan rïpidamente, liberando el esqueleto bïsico del ïcido fumïrico o un monoïster pertinente. Ambas propiedades contribuyen a los efectos secundarios conocidos de una terapia con ïcido fumïrico tales como rubor y problemas gastrointestinales despuïs de administraciïn oral.

Por lo tanto, es un objeto de la presente invenciïn proporcionar compuestos que sean fïciles de preparar, bien tolerados y mïs resistentes a la hidrïlisis y que, al mismo tiempo, puedan administrarse por cualquier ruta deseada. En particular, se pretende administrar los derivados del ïcido fumïrico por la ruta parenteral (por inyecciïn) .

Resumen de la invenciïn Este objetivo se consigue mediante varios derivados del ïcido tiosuccïnico. El solicitante ha encontrado sorprendentemente que el efecto de dichas sustancias es similar al de los derivados del ïcido fumïrico. Los inventores asumen que esto se debe a la conversiïn de los derivados del ïcido tiosuccïnico en los derivados activos del ïcido fumïrico en condiciones fisiolïgicas. En un primer aspecto, la presente invenciïn se refiere por lo tanto a compuestos de la fïrmula (I)

en la que X1 y X2 se eligen independientemente de O, NH y S,

R1 y R2 son ambos metilo, y

R3 es -S-CH2-CH (NH2) (COOH) (cisteïna-S-ilo) o N-acetil cisteïna-S-ilo,

o una sal farmacïuticamente aceptable de ïste.

La presente invenciïn tambiïn se refiere a una composiciïn farmacïutica que comprende estos compuestos o una sal farmacïuticamente aceptable de ïstos y a fïrmacos que contienen estos compuestos, el compuesto o sal farmacïuticamente aceptable de ïste o la composiciïn farmacïutica de la invenciïn para tratar una enfermedad como se muestra en las reivindicaciones adjuntas.

Descripciïn breve de los dibujos Fig. 1: Estructura y espectros de fragmentaciïn de los productos de la interacciïn de fumarato de dimetilo con cisteïna.

Fig. 2: Dependencia del tiempo de la formaciïn de productos en mezclas equimolares de cisteïna y fumarato de dimetilo medida por el mïtodo de inyecciïn de flujo APCI/MS (cisteïna) y ESI/MS.

Descripciïn detallada de la invenciïn Especïficamente, un primer aspecto de la invenciïn se refiere a compuestos de la fïrmula (I) como se ha definido anteriormente. Estos compuestos de ïcido tiosuccïnico pueden considerarse aductos de tioles en el enlace doble de un ïcido fumïrico o un derivado del ïcido fumïrico. Esta adiciïn es reversible. La presente invenciïn se basa en el descubrimiento de que esta reversibilidad puede usarse como una ventaja para reducir los efectos secundarios de una terapia con ïcido fumïrico.

Sin pretender la vinculaciïn a una determinada teorïa, los inventores asumen que, mediante la separaciïn del grupo R3 y un ïtomo de hidrïgeno en el ïtomo de carbono adyacente en condiciones fisiolïgicas, los compuestos de la invenciïn liberan el derivado del ïcido fumïrico correspondiente tal como mono o dialquil ïster del ïcido fumïrico (X1= X2= O; R1 + R2= H o alquilo C1-30) . Por lo tanto, se asume que la eficacia de los ïcidos tiosuccïnicos reivindicados se debe a la liberaciïn de un derivado del ïcido fumïrico.

Los derivados del ïcido tiosuccïnico de la fïrmula (I) son ïsteres de ïcido, amidas y tioïsteres de ïcido succïnico o formas mixtas (cuando X1 no es igual a X2) que estïn sustituidos con un tiol (R3) en la posiciïn 2 (es decir, en posiciïn a respecto a un grupo carboxilo) . La cisteïna o un pïptido o proteïna, respectivamente, que contiene cisteïna tiene la ventaja de que se libera una molïcula endïgena, no tïxica ademïs del derivado del ïcido fumïrico cuando se separa el tiol. Opcionalmente, esta molïcula puede tener sus propios efectos terapïuticos deseables.

En una primera realizaciïn, X1 y X2 son oxïgeno (diïster) . En una segunda realizaciïn, X1 y X2 son NH (diamida) . En una tercera realizaciïn, X1 o X2 puede ser oxïgeno, siendo el X1 o X2 restante NH (amidas de ïster) . Mïs preferiblemente, R1 y R2 son metilo. X1 y X2 son lo mïs preferiblemente oxïgeno.

R3 es un residuo de cisteïna-S-ilo o N-acetil cisteïna.

La invenciïn se refiere a compuestos de la fïrmula (I) en la que R3 es -S-CH2-CH (NH2) (COOH) (cisteïna-S-ilo) o Nacetil cisteïna-S-ilo. A su vez, se prefieren los mono y diïsteres entre estos derivados de ïcido cisteïna-S-il succïnico. El compuesto especialmente preferido es dimetil-a-cisteïna-S-il diïster del ïcido succïnico. ïste corresponde a la fïrmula III.

(III)

Ademïs, la presente invenciïn proporciona el uso de los compuestos de la fïrmula (I) como fïrmacos. Los compuestos de la fïrmula (I) pueden usarse preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la formula (I)

en la que X1 y X2 se eligen independientemente de O, NH y S,

R1 y R2 son ambos metilo, y

R3 es -S-CH2-CH (NH2) (COOH) o N-acetilcisteïna-S-ilo,

o una sal farmacïuticamente aceptable de ïste.

2. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1 en el que X1 y X2 son oxïgeno.

3. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1 o reivindicaciïn 2, en el que R3 es N-acetil cisteïna-S-ilo.

4. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto o una sal farmacïuticamente aceptable de ïste, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. La composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 4, en la que la composiciïn farmacïutica estï en una forma adecuada para aplicaciïn oral, rectal, transdïrmica, dïrmica, oftalmolïgica, nasal, pulmonar o parenteral.

6. La composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 4, en la que la composiciïn farmacïutica estï en una forma 15 adecuada para aplicaciïn parenteral.

7. La composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 4, en la que la composiciïn farmacïutica estï en una forma elegida de comprimidos, comprimidos recubiertos, cïpsulas, granulados, disoluciones para beber, liposomas, nanopartïculas, nanocïpsulas, micro-cïpsulas, micro-comprimidos, grïnulos, polvos, granulado como relleno en cïpsulas, micro-comprimidos como relleno en cïpsulas, grïnulos como relleno en cïpsulas, nano-partïculas como relleno en cïpsulas y polvo como relleno en cïpsulas.

8. Un compuesto o una sal farmacïuticamente aceptable de ïste como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la composiciïn farmacïutica segïn una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 para tratar una enfermedad elegida de una enfermedad autoinmune elegida de poliartritis, esclerosis mïltiple, reacciones de injerto frente a huïsped,

diabetes de inicio juvenil, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave (enfermedad de Basedow) , lupus eritematoso sistïmico (SLE) , sïndrome de Sjogren, anemia perniciosa y hepatitis crïnica activa (= lupoide) ;

trasplante;

enfermedades mitocondriales elegidas de sïndrome de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Corea de Huntington, retinopatïa pigmentosa y formas de encefalomiopatïas mitocondriales;

enfermedades mediadas por NF-kappaB elegidas de esclerodermia sistïmica progresiva, osteocondritis sifilïtica (enfermedad de Wegener) , cutis marmorata (livedo reticularis) , enfermedad de Behcet, panarteritis, colitis ulcerosa, vasculitis, osteoartritis, gota, arteriosclerosis, enfermedad de Reiter, ganulomatosis pulmonar, tipos de encefalitis, choque endotïxico (choque sïptico-tïxico) , sepsis, neumonïa, encefalomielitis, anorexia nerviosa, hepatitis, Tlinfomatosis de Rennert, nefritis mesangial, restenosis post-angioplïstica, sïndrome de reperfusiïn, retinopatïa citomegaloviral, enfermedades adenovirales, fiebre faringoconjuntival adenoviral, oftalmia adenoviral, SIDA, sïndrome de Guillain-Barrï, neuralgia post-herpïtica o post-zïster, polineuropatïa inflamatoria desmielinizante, mononeuropatïa mïltiple, mucoviscidosis, enfermedad de Bechterew, esïfago de Barett, infecciïn por EBV (virus de Epstein-Barr) , remodelado cardiaco, cistitis intersticial, diabetes mellitus tipo II, radiosensibilizaciïn de tumores malignos, multiresistencia de cïlulas malignas a agentes quimioterapïuticos (resistencia a mïltiples fïrmacos en quimioterapia) , granuloma anular y cïnceres;

psoriasis, artritis psoriïsica, neurodermitis y enteritis regionalis Crohn; insuficiencia cardiaca, fallo ventricular izquierdo, infarto cardiaco, parada cardiaca (cardioplebicum) , isquemia y angina de pecho, y

enfermedades pulmonares obstructivas crïnicas y asma.

9. El compuesto de la reivindicaciïn 8, en el que la enfermedad es hepatitis y se selecciona del grupo que consiste en hepatitis aguda, hepatitis crïnica, hepatitis tïxica, hepatitis inducida por alcohol, hepatitis viral, ictericia y hepatitis citomegaloviral.

10. El compuesto de la reivindicaciïn 8, en el que la enfermedad es una enfermedad adenoviral que es un resfriado adenoviral.

11. El compuesto de la reivindicaciïn 8, en el que la enfermedad es cïncer y se selecciona del grupo que consiste

en carcinoma de mama, carcinoma de colon, melanoma, carcinoma de cïlulas hepïticas primario, adenocarcinoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de prïstata, leucemia, leucemia mieloide aguda, mieloma mïltiple (plasmocitoma) , linfoma de Burkitt y tumor de Castleman.