Derivados de retinol, su uso en el tratamiento del cáncer y para potenciar la eficacia de otros agentes citotóxicos.

Compuesto que tiene la fórmula estructural **Fórmula**

en las que R1 se elige de **Fórmula**

y R2 se elige de NH2,

NHCH3, N(CH3)2 u OX en el que X es un alquilo C1-C4.

Derivados de retinol, su uso en el tratamiento del cáncer y para potenciar la eficacia de otros agentes citotóxicos

Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos novedosos que tienen propiedades terapéuticas en sí mismos, y que pueden potenciar la eficacia de otros compuestos terapéuticamente activos, por ejemplo compuestos citotóxicos usados en el tratamiento del cáncer. Se ha mostrado que los compuestos novedosos presentan una propiedad de inhibición del crecimiento celular en sí mismos. Además de esto, se ha encontrado sorprendentemente que estos compuestos hacen posible preparar nuevas formulaciones de compuestos escasamente solubles, mostrados a modo de ejemplo en el presente documento por compuestos citotóxicos escasamente solubles, tales como docetaxel y paclitaxel, mostrando las formulaciones eficacia terapéutica y solubilidad mejoradas. También se ha encontrado que los compuestos hacen posible preparar nuevas formulaciones de otros compuestos citotóxicos, tales como doxorubicina y mitoxantrona, que muestran eficacia terapéutica mejorada. Además, se ha encontrado que los compuestos de la invención en solución salina en presencia de calcio, y en particular las correspondientes isoformas cis y trans de un compuesto según la invención, muestran propiedades terapéuticas.

Antecedentes de la invención.

Docetaxel es un representante de la familia de los taxoides. [Éster N-terc-butílico de (2R, 3S) -N-carboxi-3fenilisoserina, 13-éster con 4-acetato y 2-benzoato de 51-20-epoxi-1, 2a, 4, 71, 101, 13a-hexahidroxitax-11-en-9-ona, trihidratado, el principio activo en Taxotere®, Rhone-Poulenc Rorer, Collegeville, PA, EE.UU.]. El compuesto puede prepararse mediante síntesis a partir de su precursor químico, presente de manera natural en la biomasa de agujas renovables de plantas del tejo.

Docetaxel es el agente más eficaz para el tratamiento de cáncer de mama metastásico. Actualmente, el uso práctico ha confirmado que docetaxel también tiene una alta actividad contra cánceres gástrico, de cuello, de cabeza, de ovarios y de pulmón de células no pequeñas y de células pequeñas; así como melanoma, y sarcomas de tejido blando. Fomenta el ensamblaje de, y estabiliza, microtúbulos y por tanto inhibe su despolimerización. Docetaxel está altamente unido a proteína, concretamente, a a1-glicoproteína ácida, albúmina y lipoproteínas. El perfil farmacocinético se caracteriza por la rápida distribución inicial de docetaxel a los compartimentos periféricos y, en una fase posterior, el lento flujo de salida de docetaxel desde dichos compartimentos periféricos.

Docetaxel es altamente lipófilo y escasamente soluble en agua. Taxotere® es una formulación en viales de una única dosis que contienen 20 mg (0, 5 ml) u 80 mg (2, 0 ml) de docetaxel (anhidro) . Cada ml de este producto contiene 40 mg de docetaxel (anhidro) y 1040 mg de polisorbato 80. El diluyente para Taxotere® contiene el 13% de etanol en agua para inyección.

El patrón de seguridad de Taxotere® incluye un régimen de medicación previa. Todos los pacientes deben recibir medicación previa con corticosteroides orales para reducir la intensidad de la retención de líquidos y reacciones de hipersensibilidad. Otros efectos secundarios menos intensos incluyen neurotoxicidades, reacciones cutáneas, alopecia y astenia.

Docetaxel está ahora desafiando el papel de antiguos agentes en el tratamiento del cáncer y está aprobado en la actualidad tras el fallo de otra quimioterapia. Por ejemplo, docetaxel ha demostrado ser el fármaco más eficaz contra metástasis en el hígado. En ensayos clínicos, pacientes con cáncer de mama metastásico muestran tasas de respuesta para el tratamiento con docetaxel de primera línea a una dosis de 100 mg/m2 que superan a las de paclitaxel a dosis < 250 mg/m2.

La combinación de doxorubicina y paclitaxel ha entrado en ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama. Hay bases para suponer que las interacciones farmacocinéticas entre paclitaxel y doxorubicina pueden intensificar la cardiotoxicidad de antraciclina. En cambio, docetaxel no tiene influencia sobre la farmacocinética de doxorubicina. Por tanto docetaxel es el principal candidato para su uso con doxorubicina en ensayos clínicos (C. L. Vogel, J-M. Nabholtz, The Oncologist, 1999, v. 4, pág. 17-33; J. E. Cortes, R. Pazdur, J. Clin. Oncology, 1995, v. 13, pág. 2643-2655) .

La doxorubicina, un antibiótico de antraciclina soluble en agua, sigue siendo un agente importante de quimioterapia de primera línea en el tratamiento de una variedad de tumores sólidos y hematopoyéticos. La doxorubicina se aísla de Streptomyces peucetius var. caesius. El nombre químico para doxorubicina es {clorhidrato de (8S, 10S) -10-[ (3amino-2, 3, 6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil) oxi]-8-glicolil-7, 8, 9, 10-tetrahidro-6, 8, 11-trihidroxi-1-metoxi-5, 12naftacenodiona, el principio activo en Adriamycin®, Pharmacia, Suecia}. Adriamycin® contiene 50 mg de clorhidrato de doxorubicina, 250 mg de monohidrato de lactosa, 5 mg de parahidroxibenzoato de metilo en forma seca.

La eficacia de la doxorubicina se ve complicada por su toxicidad limitante de la dosis, cardiotoxicidad crónica o tras una única dosis y una resistencia espontánea o adquirida. Debe enfatizarse que la doxorubicina tiene una determinada afinidad por fosfolípidos y el desarrollo de resistencia parece estar asociado con algunas alteraciones de membrana. En la actualidad, se cree que los efectos antiproliferativo y citotóxico de la doxorubicina están conectados con la inhibición de la síntesis del ADN, formación de radicales libres y peroxidación de lípidos, unión a ADN y reticulación de ADN, efectos de membrana directos.

Ensayos con incorporación de doxorubicina en regímenes de combinación para el tratamiento de cáncer de mama han mostrado tasas de supervivencia moderadas para mujeres con enfermedad metastásica.

La resistencia a fármaco, tanto intrínseca como adquirida, es el motivo fundamental para el fallo clínico de este compuesto en el tratamiento de cáncer de mama. No obstante, la enorme experiencia clínica recopilada hasta ahora muestra la doxorubicina como un fármaco bien tolerado y eficaz para la mayoría de los tumores sensibles a antraciclina (D. A. Gewirtz, Biochem. Pharmacol., 1999, v. 57, n.º 727-741; Vogel y Nabholtz, citado anteriormente) .

La mitoxantrona es un agente citotóxico de antracenodiona sintético derivado del colorante de antraquinona ametantrona que tiene similitudes estructurales con doxorubicina. Tiene un mecanismo de acción similar a las antraciclinas. Mitoxantrona se intercala en el ADN e inhibe la síntesis de ADN. La actividad antitumoral del fármaco también se atribuye a su interacción con ADN topoisomerasa II.

La mitoxantrona es el principio activo en Novantrone®, Wyet Lederle. Novantrone® es un concentrado para infusiones, 2 mg/ml. Cada ml de concentrado contiene 2 mg de clorhidrato de mitoxantrona, 8 mg de cloruro de sodio, 0, 05 mg de acetato de sodio, 0, 46 mg de ácido acético y 0, 15 mg de sulfato de sodio. La mitoxantrona muestra eficacia clínica en el tratamiento de leucemia, linfoma y cáncer de mama. También es eficaz para el tratamiento paliativo de carcinoma hepático, de ovarios avanzado y cáncer de próstata resistente a hormonas.

Las dosis acumulativas de mitoxantrona pueden provocar cardiotoxicidad e inmunosupresión. Los pacientes que tienen historia de terapia con antraciclina pueden padecer insuficiencia cardiaca congestiva (D. Faulds et al., Drugs, 1991, v. 41, n.º 3, pág. 400-449) .

Las tendencias modernas en el combate contra el cáncer están desafiando el papel principal de la monoterapia en el tratamiento de pacientes. La experiencia clínica sugiere un gran potencial de la terapia de combinación en el entorno adyuvante. Sin embargo, la creación de opciones terapéuticas eficaces para el entorno adyuvante requiere el desarrollo de una nueva estrategia de formulación para compuestos insolubles en agua, con el fin de maximizar el potencial de los fármacos.

En los últimos años, se han usado formulaciones de fármacos basadas en productos en emulsión nutricionales. Tales formulaciones necesitan ajustarse con una carga de fármaco significativa y complementarse con emulsionantes. Las formulaciones deben estar estrictamente especificadas en cuanto a la distribución de tamaño de gotita. Esto complica la preparación y requiere homogenización a alta presión de las emulsiones lipídicas. Además, se necesita tratar varias cuestiones técnicas, tales como la estabilidad a largo plazo y la eliminación de la posibilidad de precipitación de fármaco tras la dilución (L. Collins-Gold, et al., Modern Drug Discover... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula estructural

o en las que R1 se elige de

15

y R2 se elige de NH2, NHCH3, N (CH3) 2 u OX en el que X es un alquilo C1-C4.

2. Compuesto según la reivindicación 1, eligiéndose el compuesto de los siguientes

20

éster metílico del ácido N- (todo trans-retinoil) -L-cisteico

éster etílico del ácido N- (todo trans-retinoil) -L-cisteico éster isopropílico del ácido N- (todo trans-retinoil) -L-cisteico éster propílico del ácido N- (todo trans-retinoil) -L-cisteico

éster butílico del ácido N- (todo trans-retinoil) -L-cisteico

amida del ácido N- (todo trans-retinoil) -L-cisteico metilamida del ácido N- (todo trans-retinoil) -L-cisteico dimetilamida del ácido N- (todo trans-retinoil) -L-cisteico éster metílico del ácido N- (todo trans-retinoil) -L-homocisteico amida del ácido N- (todo trans-retinoil) -L-homocisteico éster metílico del ácido N- (13-cis-retinoil) -L-cisteico éster etílico del ácido N- (13-cis-retinoil) -L-cisteico éster isopropílico del ácido N- (13-cis-retinoil) -L-cisteico éster propílico del ácido N- (13-cis-retinoil) -L-cisteico éster butílico del ácido N- (13-cis-retinoil) -L-cisteico amida del ácido N- (13-cis-retinoil) -L-cisteico éster etílico del ácido N- (13-cis-retinoil) -L-homocisteico 15

3. Sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2.

4. Sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la reivindicación 3, estando la sal caracterizada

porque es una sal de sodio. 20

5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento.

6. Uso según la reivindicación 5, caracterizado porque el medicamento es un medicamento para el tratamiento

del cáncer. 25

7. Composición farmacéutica que comprende una sustancia activa en una cantidad terapéuticamente eficaz, estando dicha composición caracterizada porque comprende además un compuesto según la reivindicación 1.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque la sustancia activa es un compuesto citotóxico.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque la sustancia activa se elige de docetaxel, paclitaxel, doxorubicina y mitoxantrona.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque la sustancia activa es paclitaxel presente en forma de Taxol®.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto según la reivindicación 1 está presente en forma de su sal de sodio.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto según la reivindicación 1 está presente en forma de ácido.

13. Método para potenciar la eficacia de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizado porque dicha sustancia se prepara en forma micelar con un compuesto según la reivindicación 1.

14. Método para aumentar la solubilidad de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizado porque dicha sustancia se prepara en forma micelar con un compuesto según la reivindicación 1.

15. Método para mejorar la biodisponibilidad de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizado porque dicha sustancia se prepara en forma micelar con un compuesto según la reivindicación 1.

16. Método para mejorar las propiedades en almacenamiento de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizado porque dicha sustancia se prepara en forma micelar con un compuesto según la reivindicación 1.

17. Método para preparar una formulación soluble en agua de un compuesto farmacéutico escasamente soluble, que comprende las etapas de disolver dicho primer compuesto en un primer disolvente, disolver un segundo compuesto según la reivindicación 1 en un segundo disolvente, mezclar alícuotas de las disoluciones resultantes de dicho primer y dicho segundo compuesto en una razón molar deseada, y evaporar la mezcla resultante hasta sequedad.

18. Método para preparar una formulación de almacenamiento estable de un compuesto farmacéutico escasamente soluble, que comprende las etapas de disolver dicho primer compuesto en un primer disolvente, disolver un segundo compuesto según la reivindicación 1 en un segundo disolvente, mezclar alícuotas de las disoluciones resultantes de dicho primer y dicho segundo compuesto en una razón molar deseada.

19. Método para preparar una formulación de un compuesto farmacéutico escasamente soluble para su administración a un paciente, que comprende las etapas de disolver dicho primer compuesto en un primer disolvente, disolver un segundo compuesto según la reivindicación 1 en un segundo disolvente, mezclar alícuotas de las disoluciones resultantes de dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto en una razón molar deseada, evaporar la mezcla resultante hasta sequedad formando un residuo de dicho primer compuesto y dicho segundo compuesto, disolver dicho residuo en agua, liofilizar la disolución resultante y reconstituir el residuo con un tercer disolvente adecuado para su administración a un paciente.

20. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 17-19, caracterizado porque dichos disolventes primero y segundo son al menos un alcohol alifático.

21. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 17-19, caracterizado porque dichos disolventes primero y segundo son etanol.

22. Método según la reivindicación 19, caracterizado porque dichos disolventes primero y segundo son al menos un alcohol alifático y el tercer disolvente es solución salina acuosa que contiene iones de calcio.