Derivados de pirimidina.

Un compuesto de la siguiente fórmula: **fÓRMULA**

en la que:

X es O u NH;

Y es H;

Z es CR', R' es H, halo o alquilo;

V, U y T representan juntos

cada uno de R1, R3, R4 y R6 es independientemente H, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquitio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo o aminosulfonilo;

R2 es H, halo, nitro, amino, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquitio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo, aminosulfonilo;

R5 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y

R7 es alquilo,

donde alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente por al menos un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, amino, ciano, nitro, mercapto, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, alcanosulfonilo, alquilcarbonilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfonamido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden además sustituirse;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Derivados de pirimidina

Antecedentes La angiogénesis es un proceso fisiológico de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes. Tiene lugar en un sujeto sano para curar heridas, esto es, restablecer el flujo sanguíneo en tejidos después de lesión o agresión.

El crecimiento de excesivos vasos sanguíneos puede estar provocado por ciertas condiciones patológicas tales como cáncer, degeneración macular asociada a la edad, artritis reumatoide y psoriasis. Como resultado, los nuevos vasos sanguíneos alimentan tejidos dañados y destruyen tejidos normales. En cáncer, los nuevos vasos sanguíneos también permiten que las células se escapen a la circulación y se alojen en otros órganos.

El factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) , una glicoproteína homodimérica, y sus receptores, por ejemplo, el receptor con dominio inserto-cinasa (RDC) , constituyen una secuencia angiogénica importante. Estudios han demostrado que la inhibición de RDC dio como resultado apoptosis de célula endotelial y, de este modo, la supresión de angiogénesis. Véase Rubin M. Tuder, Chest, 2000; 117; 281. Los inhibidores de RDC son por lo tanto candidatos potenciales para tratar enfermedades relacionadas con angiogénesis.

Resumen Esta invención se basa en el descubrimiento de que un número de compuestos de pirimidina inhiben la actividad de RDC.

Un aspecto de esta invención presenta compuestos de pirimidina de la siguiente fórmula (I) :

en la que cada uno de X es O u NH; Y es H; Z es CR’, donde R’ es H, halo o alquilo; V, U y T representan juntos ; cada uno de R1, R3, R4 y R6 es independientemente H, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquitio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo o aminosulfonilo; R2 es H, halo, nitro, amino, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquitio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo, aminosulfonilo; R5 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R7 es alquilo.

En referencia a la fórmula (I) , un subconjunto de compuestos presenta que R1, R2, R3 y R4 es H y R5 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo o aminosulfonilo. Otro subconjunto presenta que X es O o NH; Y es NH; V, U y T representan juntos en el que R6 puede ser H y R7 puede ser metilo; o Z es CR’, en el que R’ es H, halo o alquilo.

El término “alquilo” aquí se refiere a un hidrocarburo recto o ramificado, que contiene 1-10 carbonos, ejemplos de grupos alquilo incluyen, aunque no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y tbutilo. El término “alcoxi” se refiere a un –O-alquilo.

El término “arilo” se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos, tricíclico de 14 carbonos donde cada anillo puede tener de 1 a 4 sustituyentes. Ejemplos de grupos de arilo incluyen, aunque no se limitan a, fenilo, naftilo, y antracenilo;

El término “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N o S) . Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo, imidaolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, indolilo y tiazolilo. El término “heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo heteroarilo.

El término “heterocicloalquilo” se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, biciclo de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N o S) . Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, aunque no se limitan a, piperacinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo y tetrahidrofuranilo. El heterocicloalquilo puede ser un anillo de sacárido, por ejemplo, glucosilo.

Alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y alcoxi aquí mencionados incluyendo porciones sustituidas y no sustituidas. Las sustituciones se seleccionan de halo, hidroxilo, amino, ciano, nitro, mecapto, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, alquenosulfonilo, alquilcarbonilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tiouredio, tiocianato, sulfonamido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden además sustituirse.

Los compuestos de pirimidina descritos anteriormente incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables, hidrato y profármaco, si es aplicable.

Otro aspecto de esta invención presenta un compuesto de la fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con angiogénesis (por ejemplo, cáncer o degeneración macular asociada a la edad) . El método incluye la administración a un sujeto que tiene tal trastorno una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de pirimidina anteriormente descritos.

También aquí se describe un método para inhibir la actividad de receptor con dominio inserto-cinasa al contactar el receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de pirimidina de la fórmula (II) :

en la que R1 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo; cada uno de R2 y R3 es independientemente H, halógeno, nitro, amino, CN, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilcarbonilo, carboxi o alcoxicarbonilo; cada uno de X e Y es independientemente O, S o NR4, donde R4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloaqluilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo; y Ar es arilo o heteroarilo.

En referencia a la fórmula (II) , un subconjunto de los compuestos presentan que Ar es indiolilo, indazolilo, benzoimidazolilo o benzoxazolilo; X es O o NH e Y es NH; o R1 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alqulo, alquenilo, alquinilo, rilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquitio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo o aminosulfonilo.

Los compuestos ejemplares 1-317 se muestran en la sección de Descripción Detallada más abajo. Los compuestos 18, 26, 27, 41, 45-47, 51, 60, 64, 74-76, 85, 88, 96, 98-100, 103, 110, 113, 114, 120, 123, 125-129, 131, 140-142, 147, 149, 151, 153, 155, 159-161, 171, 174, 176-178, 180, 182, 184, 204, 206, 207, 209, 210, 213, 215, 217, 222, 231-233, 235, 237, 238-240, 246-250, 254, 256, 259, 261, 262, 268, 270, 273-275, 277, 279, 281, 300, 306-308 y 310-317 se proporcionan como ejemplos comparativos.

También aquí se desvela un método para inhibir angiogénesis, o tratar degeneración macular asociada a la edad, administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de pirimidina de la fórmula (II) como se ha descrito anteriormente.

También dentro del alcance de esta invención está (1) una composición que contiene uno o más de los compuestos de pirimidina de la fórmula (I) descritos anteriormente y un transportador farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con angiogénesis (por ejemplo, tal como cáncer o Los detalles de una o más de las realizaciones de la invención se exponen en la descripción más abajo. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones.

Descripción Detallada Los compuestos descritos anteriormente pueden sintetizarse a partir de materiales iniciales disponibles en el mercado mediante métodos bien conocidos en la técnica. Como ejemplo, se pueden sustituir los grupos que abandonan (por ejemplo, cloro. P-TsO, MeS o MeSO2) en las posiciones activas N2, N4 de un compuesto de pirimidina adecuado con grupos nucleofílicos tales como amino o hidroxil por medio de, por ejemplo, reacción de acoplamiento de Buchwald-Hartwig. La sustitución puede hacerse en primer lugar en la posición N2 o la posición N4.

Los compuestos así obtenidos pueden además modificarse en sus posiciones periféricas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula:

en la que: X es O u NH; Y es H;

Z es CR’, R’ es H, halo o alquilo;

V, U y T representan juntos cada uno de R1, R3, R4 y R6 es independientemente H, halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquitio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo o aminosulfonilo; R2 es H, halo, nitro, amino, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquitio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo, aminosulfonilo; R5 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R7 es alquilo, donde alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente por al menos un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, amino, ciano, nitro, mercapto, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, alcanosulfonilo, alquilcarbonilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfonamido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden además sustituirse;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquier reivindicación precedente, donde R6 es H y R7 es metilo.

3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquier reivindicación precedente, donde R5 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por halo, nitro, amino, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquiltio, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo, carbonilamino, sulfonilamino, aminocarbonilo o aminosulfonilo.

4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, donde el compuesto es uno de los siguientes compuestos:

(continua)

5. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno relacionado con angiogénesis.

6. El uso de la reivindicación 5, donde el trastorno relacionado con angiogénesis es cáncer o degeneración macular asociada a la edad.

7. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para inhibir angiogénesis en un sujeto.

8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con angiogénesis.

9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 8, donde el trastorno relacionado con angiogénesis es cáncer o degeneración macular asociada a la edad.

10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en la inhibición de angiogénesis en un sujeto.

11. Un método no terapéutico para inhibir la actividad de receptor con dominio inserto-cinasa que comprende contactar el receptor con una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.