Derivados de oxazolil-metiléter como agonistas del receptor de ALX.

Un compuesto de fórmula (I), **Fórmula**

en la que

R1 representa fenilo el cual está no sustituido o mono-sustituido con halógeno,

alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C2) o fluoroalcoxi (C1-C2);

R2 representa hidrógeno, metilo o ciclopropilo;

R3 y R4 son idénticos y representan hidrógeno o metilo; y

R5 representa alquilo (C1-C2);

y una sal de tal compuesto.

Derivados de oxazolil-metiléter como agonistas del receptor de ALX

La presente invención se refiere a derivados de oxazolil-metiléter de fórmula (I) y su uso como productos farmacéuticos. La invención también se refiere a los aspectos relacionados incluyendo los procesos para la preparación de los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula 5 (I) , y especialmente su uso como agonistas del receptor de ALX.

ALXR (también conocido como el receptor de la Lipoxina A4, FPRL1, FPR2; descrito en el documento WO2003/082314 como la secuencia de nucleótido de la SEC ID Nº 1 y la secuencia de aminoácido de la SEC ID Nº 2) es un miembro de la familia del receptor combinado con la proteína G. Se descubrió que el ALXR media la movilización del calcio en respuesta a la alta concentración del péptido de formil-metionina-leucil-fenilalanina. 10 Además, se descubrió que un metabolito de lípido, la lipoxina A4 (LXA4) , y sus análogos unen ALXR con alta afinidad y aumentan la producción de ácido araquidónico y la activación de la proteína G en las células transfectadas con ALXR (Chiang et al., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487) . Los efectos de LXA4 se han evaluado en varios modelos animales de enfermedades; y LXA4 demostró tener actividades antiinflamatorias y proresolución potentes. Los modelos de enfermedad donde LXA4, o los derivados, o los análogos estables demostrados en las actividades 15 in vivo son por ejemplo la inflamación cutánea, bolsa de aire dorsal, lesión de la isquemia/reperfusión, peritonitis, colitis, nefritis mesangioproliferativa, pleuritis, asma, fibrosis quística, septicemia, lesión córnea, angiogénesis, periodontitis, hiperalgia inducida por carraginina, y enfermedad de injerto contra anfitrión (GvHD, por sus siglas en inglés) (Schwab and Serhan, Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420) . El ALXR también se identificó como un receptor funcional de un número variado de péptidos, incluyendo un fragmento de la proteína del prión, un 20 péptido derivado de gp120 de la cepa del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) -1LAI, y la beta amiloide 1-42 (Ab42) (para revisión, Le et al., Protein Pept Lett., 2007, 14, 846-853) , y se ha sugerido que participa en la patogénesis de la Enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) de varias maneras cruciales (Yazawa et al., FASEB J., 2001, 15, 2454-2462) . La activación de ALXR en macrófagos y células microgliales inicia una cascada de señalización mediada por la proteína G que aumenta la migración de la célula direccional, la fagocitosis, y la 25 liberación del mediador. Estos acontecimientos pueden ser responsables del reclutamiento de células mononucleares a la vecindad de placas seniles en las áreas afectadas del cerebro con AD donde Ab42 es sobreproducida y acumulada. Aunque la acumulación de leucocitos en los sitios de lesión de tejido puede considerarse una respuesta innata del anfitrión destinada a la eliminación de agentes nocivos, los fagocitos mononucleares activados también liberan varias sustancias como aniones de superóxido que pueden ser tóxicos a 30 las neuronas. Así, ALXR puede mediar las respuestas proinflamatorias producidas por Ab42 en el cerebro con AD y exacerbar la progresión de la enfermedad. También se reportó que la humanina (HN, por sus siglas en inglés) , un péptido con capacidades neuroprotectoras, comparte el ALXR humano con Ab42 en fagocitos mononucleares y líneas celulares neuronales y ha sugerido que la actividad neuroprotectora de HN se puede atribuir a su ocupación competitiva de ALXR (Ying et al., J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085) . 35

Las propiedades biológicas de los agonistas de ALXR incluyen, pero no se limitan a, monocito/macrófago/microglía/migración/activación de célula dendrítica, migración/activación del neutrófilo, regulación de la activación de linfocito, proliferación y diferenciación, regulación de la inflamación, regulación de la producción y/o la liberación de citocina, regulación de la producción y/o la liberación del mediador proinflamatorio, regulación de la reacción inmune. 40

La presente invención proporciona los derivados de oxazolil-metiléter, que son agonistas no peptídicos del receptor ALX humano. Los compuestos son útiles para la prevención o el tratamiento de las enfermedades, que responden a la modulación del receptor de ALX como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, estados alérgicos, infecciones retrovirales mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por 45 amiloide (especialmente enfermedad de Alzheimer) ; además son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunes y para la modulación de respuestas inmunológicas (especialmente las producidas por vacunación) .

Otros derivados de aminotriazol, que son también agonistas del receptor de ALX, se describen en los documentos WO 2009/077990 y WO 2010/143116, Los agonistas del receptor de ALX adicionales se describen en los 50 documentos WO 2009/077954 y WO 2010/143158, En contraste con los compuestos descritos en el documento WO 2009/077990 la clase del grupo heteroarilo unida a la porción alcoxi-alquiléter tiene una influencia asombrosamente alta en la actividad agonística de los compuestos actualmente reivindicados. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son más estables cuando se prueban en un ensayo de estabilidad en plasma que potencialmente lleva a una unión covalente inferior en 55 presencia de plasma.

Varias realizaciones de la invención se presentan de aquí en adelante:

1) La presente invención se relaciona con los derivados de oxazolil-metiléter de fórmula (I) ,

en la que

R1 representa fenilo el cual está insustituido o mono-sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) , , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo (C1-C2) o fluoroalcoxi (C1-C2)

R2 representa hidrógeno, metilo o ciclopropilo (y preferiblemente hidrógeno o metilo) ; 5

R3 y R4 son idénticos y representan hidrógeno o metilo; y R5 representa alquilo (C1-C2) ;

y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.

Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un enlace doble pueden estar 10 presentes en la configuración (Z) - o (E) - a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de fórmula (I) pueden así estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferiblemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar de una forma conocida por un experto en la técnica.

Los siguientes párrafos proporcionan las definiciones de las varias porciones químicas para los compuestos de acuerdo con la invención y se pretenden para aplicarse uniformemente a través de la especificación y de las 15 reivindicaciones a menos que expresamente indiquen la definición proporcionan una definición más amplia o más estrecha.

El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término " (Cx-Cy) alquilo" (x e y cada uno es un número entero) , se refiere a un grupo alquilo como se define antes que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilo 20 (C1-C4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo.

En caso de que un grupo alquilo (C1-C4) sea un sustituyente a un grupo fenilo, el término "alquilo (C1-C4) " se entiende los grupos "alquilo (C1-C4) " como se define antes. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Se prefiere metilo. En el caso "R5" representa " (C1-25 C2) alquilo" el término se entiende los grupos alquilo (C1-C2) como se define antes. Los ejemplos de dichos grupos son metilo y etilo. Se prefiere metilo.

El término "alcoxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo-O- donde el grupo alquilo es como se define antes. El término "alcoxi (Cx-Cy) " (x e y cada uno es un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se define antes que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo el grupo (C1-C4) alcoxi contiene de uno a cuatro 30 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi... [Seguir leyendo]

1, Un compuesto de fórmula (I) ,

en la que 5

R1 representa fenilo el cual está no sustituido o mono-sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C2) o fluoroalcoxi (C1-C2) ; ;

R2 representa hidrógeno, metilo o ciclopropilo;

R3 y R4 son idénticos y representan hidrógeno o metilo; y R5 representa alquilo (C1-C2) ; 10

y una sal de tal compuesto.

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa fenilo el cual está no sustituido o mono-sustituido con flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi;

R2 representa hidrógeno o metilo; 15

R3 y R4 son idénticos y representan hidrógeno o metilo; y R5 representa metilo;

y una sal de tal compuesto.

3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 representa fenilo el cual está no sustituido o mono-sustituido con flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo o 20 trifluorometoxi;

o una sal de tal compuesto.

4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que en caso de que R1 represente un grupo fenilo mono-sustituido, dicho grupo fenilo está sustituido en la posición meta;

o una sal de tal compuesto. 25

5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 representa hidrógeno o metilo;

o una sal de tal compuesto.

6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

R2 representa metilo; 30

o una sal de tal compuesto.

7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 y R4 ambos representan hidrógeno;

o una sal de tal compuesto.

8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que 5

R3 y R4 ambos representan metilo;

o una sal de tal compuesto.

9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R5 representa metilo;

o una sal de tal compuesto. 10

10, Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

N- (2- ( (4- (2-metoxipropan-2-il) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -2-metil-5- (m-tolil) oxazol-4-carboxamida;

N- (2- ( (4- (metoximetil) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -2-metil-5- (m-tolil) oxazol-4-carboxamida;

N- (2- ( (4- (metoximetil) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -2-metil-5-feniloxazol-4-carboxamida;

5. (3-clorofenil) -N- (2- ( (4- (metoximetil) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -2-metiloxazol-4-carboxamida; 15

N- (2- ( (4- (metoximetil) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -2-metil-5- (3- (trifluorometil) fenil) oxazol-4-carboxamida;

5. (3-clorofenil) -N- (2- ( (4- (metoximetil) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) oxazol-4-carboxamida;

N- (2- ( (4- (metoximetil) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -5- (3-metoxifenil) oxazol-4-carboxamida;

N- (2- ( (4- (metoximetil) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -5- (3-metoxifenil) -2-metiloxazol-4-carboxamida;

5. (3-fluorofenil) -N- (2- ( (4- (metoximetil) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) oxazol-4-carboxamida; 20

N- (2- ( (4- (metoximetil) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -5- (m-tolil) oxazol-4-carboxamida;

N- (2- ( (4- (metoximetil) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -2-metil-5- (3- (trifluorometoxi) fenil) oxazol-4-carboxamida;

2. ciclopropil-N- (2- ( (4- (metoximetil) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -5- (m-tolil) oxazol-4-carboxamida; y

N- (2- ( (4- (metoximetil) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -5-feniloxazol-4-carboxamida;

o una sal de tal compuesto. 25

11, Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

N- (2- ( (4- (etoximetil) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -2-metil-5- (m-tolil) oxazol-4-carboxamida; y

N- (2- ( (4- (etoximetil) oxazol-2-il) metil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -5-feniloxazol-4-carboxamida;

o una sal de tal compuesto.

12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal 30 farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

13. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un excipiente terapéuticamente inerte.

14.Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o de una sal 35 farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, estados alérgicos, infecciones retrovirales mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloide; y para la modulación de respuestas inmunológicas. 40

15. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, estados alérgicos, infecciones retroviral mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloide; y para la modulación de respuestas 5 inmunológicas.