Derivados de N-acil aminoácidos para el tratamiento de trastornos de la piel como la celulitis.

Una composición para uso en el tratamiento terapéutico de la piel de un mamífero para reducir la cantidad de grasa subcutánea o prevenir la acumulación de grasa subcutánea,

comprendiendo dicha composición un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto es de la fórmula:

R1-C(O)-NH-R2;

en la que

R1 comprende una cadena de 5 a 35 átomos de carbono,

la porción R1-C(O) de la fórmula es un grupo acilo graso, y

la porción NH-R2 de dicha fórmula comprende:

(i) un aminoácido, en el que el grupo R2 comprende el carbono alfa, un grupo carboxilo y un grupo lateral de dicho aminoácido y en el que el grupo NH está unido al carbono alfa de dicho aminoácido o

(ii) un análogo de dicho ácido amino, en donde dicho análogo difiere de dicho aminoácido por la falta del grupo carboxílico unido al carbono alfa del aminoácido, en donde el grupo R2 comprende el carbono alfa y el grupo lateral de dicho aminoácido y en donde el grupo NH está unido al carbono alfa de dicho análogo.

Derivados de N-acil aminoácidos para el tratamiento de trastornos de la piel como la celulitis

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos N2 61/361.179, presentada el 2 de julio de 21.

Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones que comprenden moléculas pequeñas que tienen actividad biológica y terapéutica. En particular, la invención se refiere a composiciones que comprenden moléculas pequeñas que tienen actividad lipolítica y anti-adipogénica y su uso en el tratamiento terapéutico de la piel de un mamífero para reducir la cantidad de grasa subcutánea o prevenir la acumulación de grasa subcutánea. Dos ejemplos de tales moléculas son el ácido 4-metil-2-(octanoilamino) pentanoico y la N-isopentiloctanamida.

Antecedentes de la invención

La celulitis puede ser la consecuencia de la acumulación de tejido graso degradado en la piel. Uno o varios factores que contribuyen a este trastorno incluyen la mala circulación arterial o venosa, alteraciones hormonales y problemas con el drenaje linfático. Un trastorno subyacente a la producción de celulitis es la acumulación de grasa excesiva en los adipocitos de la piel. Al quedar muy cargados de grasas (lípidos en forma de triglicéridos), los adipocitos se hinchan y se vuelven hipertróficos, a veces en una gran proporción. La compresión de los vasos sanguíneos y linfáticos por las masas grasas resultantes de la hipertrofia induce un drenaje de líquido insuficiente y el estancamiento de las toxinas en la piel. El edema y degeneración del tejido conjuntivo que resulta de estos trastornos conducen al aspecto en forma de punteado irregular que caracteriza la celulitis.

Uno de los objetivos de la industria del cuidado de la piel es el desarrollo de moléculas pequeñas (con un PM inferior a 5) capaces de penetrar en la piel y que puedan estimular la descomposición de los depósitos de grasa en la celulitis y otras anormalidades de la piel. Se ha demostrado que el ácido octanoico, un ácido graso libre que también se conoce como octanoato o ácido caprílico, está implicado en la modulación natural del metabolismo de los lípidos en los adipocitos del cuerpo (2, Guo et al, Biochem J. 349: 463-471; 22, Han et al, J. Nutr. 132:94-91; 24, Lei et al, Obesity Res 12:599-61; 26, Guo et al, Nutr Metab (Lond.) 3:3; Publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos N2 25/19372) y, por lo tanto, es un fármaco candidato para el tratamiento de la celulitis. El ácido octanoico se encuentra de forma natural en la leche y algunos aceites vegetales (por ej., de coco y de palma) y es un suplemento dietético ampliamente utilizado para una amplia gama de propósitos, incluyendo la actividad anti-fúngica. Aparte de su actividad lipolítica, el ácido octanoico también es absorbido por los adipocitos y se utiliza junto con el glicerol y otro ácido graso para sintetizar triglicéridos (Figura 1).

El documento WO 9/14429 divulga un procedimiento para la preparación de aminoácidos acilados tales como N- octanoil leucina y su uso en composiciones de cuidado personal.

El documento EP 5332 divulga compuestos de N-acilaminoácido tales como N-oleoil carnosina o N-oleoil histidina y su uso en composiciones absorbentes de la radiación ultra-violeta o en composiciones antibacterianas.

Otros compuestos, además del ácido octanoico, conocidos por modular el metabolismo de los lípidos en los adipocitos están adaptados principalmente de fármacos sistémicos que se han desarrollado para diversos trastornos cardíacos y respiratorios. Estos incluyen isoproterenol (un agonista beta-adrenérgico), aminofilina (un inhibidor de la fosfodiesterasa) y teofilina (un inhibidor de la fosfodiestrasa similar en estructura a la cafeína). Estas moléculas se inyectan como parte de un régimen de mesoterapia o se utilizan por vía tópica para efectuar la reducción de grasa en trastornos tales como la deposición de la celulitis. Para mejorar la disponibilidad de moléculas como éstas para aplicación a los productos para el cuidado de la piel, se requeriría producir agentes que (i) sean medicamentos de venta sin receta, (ii) sean de origen más natural, (iii) presenten buenas cualidades de penetración en la piel y (iv) aumenten la actividad lipolítica en los moléculas actualmente disponibles.

Sumario de la invención

Una realización de la presente invención puede referirse a una composición para uso en el tratamiento terapéutico de la piel de un mamífero para reducir la cantidad de grasa subcutánea o prevenir la acumulación de grasa subcutánea. La composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto a su vez es de la fórmula RrC()-NH-R2 donde Ri comprende una cadena de 5 a 35 átomos de carbono, la porción RrC(O) de la fórmula es un grupo acilo graso y la porción NH-R2 de la fórmula comprende (i) un aminoácido, en el que el grupo R2 comprende el carbono alfa, el grupo carboxilo y el grupo lateral de dicho aminoácido, y en el que el grupo NH está unido al carbono alfa de dicho aminoácido o (ii) un análogo de dicho aminoácido, en el que dicho análogo difiere de dicho aminoácido por la ausencia del grupo carboxílico unido al carbono alfa del aminoácido, en el que el grupo R2 comprende el carbono alfa y el grupo lateral de dicho aminoácido y en el que el grupo NH está unido al

carbón alfa de dicho análogo.

En ciertas realizaciones de la invención, el grupo lateral del aminoácido o del análogo de aminoácido puede ser hidrófobo. El aminoácido (el aminoácido completo o el análogo anterior) puede ser leucina, isoleucina, valina o alanina.

Ciertas realizaciones del método anterior emplean un compuesto que comprende o que consiste en la fórmula:

N

O

(N-isopentiloctanamida).

Otras determinadas realizaciones del método anterior utilizan un compuesto que comprende o que consiste en la fórmula:

(ácido 4-metil-2-(octanoilamino) pentanoico)

En la realización del ácido 4-metil-2-(octanoilamino)pentanoico, es evidente que el grupo R2 es un grupo leucina, mientras que el grupo R2 en la realización de la N-isopentiloctanamida es una leucina que carece del grupo carboxilo. Las realizaciones incluyen además las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos en cuestión.

En ciertas realizaciones de la invención, la cadena del grupo R1 de la fórmula RrC()-NH-R2 puede comprender de 7 a 21 átomos de carbono. En estas y otras realizaciones, donde la cadena R1 tiene 7 átomos de carbono de longitud, el grupo acilo graso Ri-C(O)- sería un grupo octanoílo. Estas y otras realizaciones de la invención pueden comprender un grupo R2 que comprende de 2 a 15 átomos de carbono; un grupo R2 tal puede consistir opcionalmente en átomos de carbono e hidrógeno. Todavía en otras realizaciones de la invención, el R2 puede comprender de 5 a 9 átomos de carbono y el grupo R1 puede comprender de 5 a 13 átomos de carbono. El grupo acilo graso en una o más realizaciones de la invención puede ser saturado o insaturado.

La composición puede estar en la forma de un aerosol, emulsión, líquido, loción, crema, pasta, pomada, polvo o espuma. Además de comprender un compuesto que tiene la fórmula RrC()-NH-R2, la composición puede comprender, además, carnitina, resveratrol, isoproterenol, aminofilina, teofillna, cafeína o cualquier otro agente que induce la lipolisis o agente que inhibe la lipogénesis.

La composición se puede administrar a la piel a través de una capa subcutánea que comprende una distribución de la grasa que es anormal con respecto al tejido subcutáneo normal. La composición se puede administrar a la piel a través de una capa subcutánea que es propensa a desarrollar una distribución de grasa que es anormal con respecto al tejido subcutáneo normal. La composición se puede administrar a la piel que comprende la celulitis o a la piel que es propensa a desarrollar celulitis.

La presente divulgación también abarca un método para aumentar la producción de glicerol por una célula que comprende poner en contacto dicha célula con un compuesto que comprende la fórmula RrC()-NH-R2, donde R1 comprende una cadena de 5 a 35 átomos de carbono, la porción RrC(O) de la fórmula es un grupo acilo graso y R2 comprende un grupo orgánico. La célula diana de este método puede ser un adipocito o un adipocito comprendido en el tejido adiposo subcutáneo. El compuesto puede hacer que la célula metabolice las moléculas de triglicéridos almacenadas en la célula dando glicerol y ácidos grasos.

La presente divulgación también abarca un método para... [Seguir leyendo]

1. Una composición para uso en el tratamiento terapéutico de la piel de un mamífero para reducir la cantidad de grasa subcutánea o prevenir la acumulación de grasa subcutánea, comprendiendo dicha composición un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto es de la fórmula:

Ri comprende una cadena de 5 a 35 átomos de carbono, la porción RrC(O) de la fórmula es un grupo acilo graso, y la porción NH-R2 de dicha fórmula comprende:

(i) un aminoácido, en el que el grupo R2 comprende el carbono alfa, un grupo carboxilo y un grupo lateral de dicho aminoácido y en el que el grupo NH está unido al carbono alfa de dicho aminoácido o

(ii) un análogo de dicho ácido amino, en donde dicho análogo difiere de dicho aminoácido por la falta del grupo carboxílico unido al carbono alfa del aminoácido, en donde el grupo R2 comprende el carbono alfa y el grupo lateral de dicho aminoácido y en donde el grupo NH está unido al carbono alfa de dicho análogo.

2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el grupo lateral de dicho aminoácido es hidrófobo.

3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho aminoácido es leucina, isoleucina, valina o alanina.

4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es de la fórmula:

(N-isopentiloctanamida) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es de la fórmula:

(ácido 4-metil-2-(octanoilamino) pentanoico) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la cadena de Ri comprende de 7 a 21 átomos de carbono.

7. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el grupo acilo

graso es un grupo octanoílo.

8. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 y 7, en la que R2 comprende de 1 a 15 átomos de carbono.

9. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 6-8, en la que R2 comprende de 5 a 9 átomos de carbono y Ri comprende de 5 a 13 átomos de carbono.

1. La composición para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 y 6-9, en la que el grupo acilo graso está saturado.

11. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, en donde dicha composición está en forma de un aerosol, una emulsión, un líquido, una loción, una crema, una pasta, un ungüento, un polvo o una espuma.

12. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde dicha composición comprende además carnitina, resveratrol, isoproterenol, aminofilina, teofilina o cafeína.

RrC()-NH-R2;

en la que

O

13. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en donde dicha composición se administra a la piel sobre una capa subcutánea o se inyecta directamente en una capa subcutánea que

(i) comprende una distribución de grasa que es anormal con respecto al tejido subcutáneo normal o

(ii) es propensa a desarrollar una distribución de grasa que es anormal con respecto al tejido subcutáneo normal.

14. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que dicha composición se administra a la piel para tratar o prevenir el exceso de peso localizado, hipertrofia del tejido adiposo, lipedema, lipoma u otros crecimientos grasos.

15. La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-12, en la que se reduce la adipogénesis por un pre-adipocito o una célula adipocito.

16. La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-12, en la que se estimula el metabolismo lipolítico en una célula adipocito.

17. Una formulación cosmética para aplicar a la piel de un mamífero, que comprende la celulitis o la piel que es propensa a desarrollar celulitis, para reducir la cantidad de grasa subcutánea o prevenir la acumulación de grasa subcutánea, comprendiendo dicha formulación un vehículo adecuado para su uso en la piel humana o en la superficie de la mucosa y un compuesto, o una sal del mismo, donde el compuesto es:

(N-isopentiloctanamida).

18. La formulación de la reivindicación 17, en la que dicha composición comprende además carnitina, resveratrol, isoproterenol, aminofilina, teofilina o cafeína.

19. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 17 o 18, en la que dicha composición se administra a la piel que comprende la celulitis o la piel que es propensa a desarrollar celulitis.