Derivados de dihidrotetrabenazina radiomarcados y su uso como agentes de imagenología.

Un compuesto de fórmula**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de dihidrotetrabenazina radiomarcados y su uso como agentes de ¡magenologfa Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a novedosos compuestos bioactivos, procedimientos de diagnóstico imagenológico usando compuestos radiomarcados, y procedimientos de preparación de compuestos radiomarcados.

Técnica anterior

Los sistemas neuronales de monoamina, es decir, neurotransmisores serotonérgicos, dopaminérgicos y adrenérgicos, participan en diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos. Son muy conocidos diferentes tipos de agentes terapéuticos dirigidos a estos sistemas neuronales como la base farmacológica para el tratamiento. La evaluación de la inervación de estos sistemas neuronales es esencial e importante para el entendimiento de la patofisiologfa, y para controlar el progreso del tratamiento del paciente. Recientemente se han desarrollado nuevos y poderosos procedimientos de ¡magenologfa que permiten evaluar el cerebro vivo y asi controlar la eficacia de fármacos y sustancias que afectan la química del cerebro. Procedimientos tales como tomografla de emisión de positrones (TEP) y tomografía de emisión monofotónica (SPECT) implican la administración a un paciente de sustancias marcadoras radiactivas que comprenden un ligando que se une a neurorreceptores presinápticos o postsinápticos en el cerebro del paciente. Se miden las emisiones (principalmente rayos gamma que son emitidos de los positrones o fotones emitidos del marcador radiactivo). Estas emisiones son indicativas del número y grado de ocupación o bloqueo de los neurorreceptores. El número de neurorreceptores y el grado de ocupación o bloqueo se calcula utilizando un modelo matemático, y se compara con un control intraindividual o interindividual, para determinar el grado de respuesta al fármaco. El tratamiento posterior del paciente con fármacos puede basarse en las comparaciones hechas.

Los sistemas neuronales del SNC pueden recibir neurotransmisores selectivos, tales como dopamina, serotonina, norepinefrina, etc., tanto de plasma como de la hendidura sináptica. Este procedimiento de recaptación se logra por un mecanismo de transporte selectivo basado en un receptor de recaptación específico sobre el tipo específico de terminación neuronal presináptica. Sin embargo, una vez los transmisores están dentro del tipo específico de neurona, un segundo transportador o mecanismo de recaptación y almacenamiento es responsable de guardar y encapsular los neurotransmisores en vesículas (o gránulos).

El segundo mecanismo de transporte, a diferencia de aquel para la recaptación presináptica, se basa en un transportador dependiente de ATP común que reside sobre la superficie de las vesículas. Los segundos transportadores son no selectivos y son eficaces para catecolaminas, serotonina e histamina. Los neurotransmisores guardados en las vesículas se protegen de la degradación por monoamina oxidasas (MAO) en el citosol. Cuando las transmisiones neurales se inducen por señales eléctricas, las vesículas en las neuronas presinápticas se fusionan con la membrana y los neurotransmisores almacenados son liberados en la hendidura sináptica para la unión al receptor postsináptico, que conduce a otra transducción de señales.

La reserpina es un producto natural que inhibe el mecanismo de captación-almacenamiento de monoamina de gránulos de amina en la sinapsis. La tetrabenazina, 3-(2-met¡lpropil)-9,1-d¡metoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H- benzo[a]quinol¡zin-2-ona (TBZ), es un análogo de la reserpina que muestra un perfil biológico similar. Debido a su capacidad para reducir las monoaminas en el SNC, ambas se usaron como agentes antipsicóticos en los años 5 (Cooper J. R., Bloom F. E., Ruth R. H., en Biochemical Basis of Neurochemistry, 5a ed., Oxford University Press, New York, 1986, p. 29; Neumeyer J. L., Neuroleptics and Axiolytic Agents, en Principies of Medicinal Chemistry, Foye, W. O., ed. Lea y Febiger, Philadelphia, Pa., 1981; Kaiser C., Setler P. E., Antipsycotic Agents, Burgeñs Medicinal Chemistry, 4a ed. Wolf M. E., ed. Wiley-lnterscience, New York, 1981, pág. 86-964). La reducción de catecolaminas y serotonina en el cerebro por reserpina es de larga duración y el mecanismo de almacenamiento se daña irreversiblemente. La tetrabenazina produce un efecto similar; sin embargo, los efectos del fármaco de TBZ son de una duración más corta y no producen daño irreversible a las neuronas (Cooper J. R., y col., en Biochemical Basis of Neurochemistry; y Neumeyer J. L. en Principies of Medicinal Chemistry). Los estudios clínicos parecen sugerir que el tratamiento de pacientes con TBZ con hasta 3 mg al día mejoraron la discinesia tardía en varios ensayos (Neumeyer J. L.).

Recientemente, se ha usado [3H]dihidro-TBZ (2-hidrox¡-3-(2-met¡lpropil)-9,1-d¡metox¡-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H- benzo[a]quinolizina) como marcador selectivo para el sistema de transporte de monoaminas in vitro. Recientemente se ha publicado una recapitulación detallada del uso de [3H]dihidro-TBZ y [3H]reserpina como ligandos para la investigación in vitro del transportador de monoaminas de gránulos cromafines y vesículas sinápticas del SNC (Henry, J. P., Scherman D., Radlollgands of the vesicular monoamine transporter and their use as markers of monoamlne storage veslcles (Commentary) Biochem. Pharmacol., 38:2395-244, 1989). Estudios de unión in vitro de [3H]dihidro-TBZ usando membranas de gránulos cromafines y muestras de tejido cerebral demostraron una alta afinidad de unión (Kd = 2-9 nM) (Darchen F., Masuo Y., Vial M., Rostene W., Scherman D., Quantitative autoradiography of the rat brain vesicular monoamine transporter using the binding of [3H]dihydrotetrabenazine and

7-am¡no-8-[125l]iodoketanserin, Neurosci., 33:341-349, 1989; Meshgin-Azarian S., Chang W., Cugier D. L., Vincent M. S., Near J. A., Distribution of [3H]dihydrotetrabenazine binding in bovine striatal subsynaptic fractions: Enrichment of higher affinity binding in a synaptic vesicle fraction. J. Neurochem. 5:824-83, 1988; Near J. A., [3H]Dihydrotetrabenazine binding to bovine striatal subsynaptic vesicles, Mol. Pharmacol., 3:252-257, 1986; Scherman D., Raisman R., Ploska A., Agid Y., [3H]Dihydrotetrabenazine, a new in vitro monoaminergic probe for human brain, J. Neurochem., 5:1131-1136, 1988; Suchi R., Stem-Bach Y., Gabay T., Schuldiner S. Covalent modification ofthe amine transporterwith N.N'-dicyciohexylcarbodiimide, Biochem., 3:649-6494, 1991).

La distribución regional de los sitios de unión de dihidro-TBZ en secciones del cerebro se correspondieron con los cuerpos celulares de monoamina y terminaciones nerviosas en secciones de cerebro normales y lesionadas (Masuo Y., Pelaprat D., Scherman D., Rostene W., [3H]Dihydro-tetrabenazine, a new marker for the visualization of dopaminergic denervation in the rat stratum. Neurosci. Lett, 114:45-5, 199). Se ha informado de diversos derivados de TBZ (Kaiser C. y Setler P. E. en Burger's Medicinal Chemistry; Neumeyer J. L., en Principies of Medicinal Chemistry; Clarke F. H., Hill R. T., Koo J., Lopano R. M., Maseda M. A., Smith M., Soled S., VonVeh G., Vlattas I., A series of hexahydro[1,4]oxazino[3,4-a]isoquinolines as potential neuroleptics, J. Med. Chem. 21:785-791, 1978; Saner A., Pletscher A., A benzo[a]quinoline derivative with a neuroleptic-like action on cerebral monoamine turnover. J. Pharmacol. Exp. Ther. 23:556-563, 1977; Lednicer D., Mitscher L. A. The Organic Chemistry of Drug Synthesis, Wiley-lnterscience Inc., New York, 1977, pp 349-361; Fahrenholtz K. E., Capomaggi A., Lurie M., Goldberg M. W., Kierstead R. W. Octahydrophenanthrene analogs of tetrabenazine, J. Med. Chem. 9:34-31, 1967; Flamden M. R., Short J. H. 2-Thiol-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,1-dimethoxy-2H-benzo[a]quinolizines. J. Med. Chem., 1:1183-1184, 1967; Tretter J. R, patente de EE UU. n° 3.53.845; Pletscher A., Brossi A., Gey K. F. Benzoquinoline derivatives: A new class of monoamine decreasing drugs with psychotropic action, Rev. Neurobiol., 4:275-32, 1962; Brossi A., Lidiar H., Walter M., Schnider O. 16. Synthesenversuche in der Emetin-Reihe. 1. Mitteilung. 2-Oxo-hydrobenz[a]chiolizine, Helv. Chim. Acta., 41:119-139, 1958). La reducción de la cetona a dihidro- TBZ no afecta la afinidad de unión. Los derivados de alcohol alquilado también mostraron alta potencia. Además, también se ha mostrado que el derivado de acetilo de dihidro-TBZ retiene alta afinidad por el transportador (Scherman D., Gasnier B., Jaudon P., Henry J. P. Hydrophobicity ofthe tetrabenazine-binding site ofthe chromaffin granule monoamine transporter, Mol. Pharmacol., 33:72-77, 1988).

Hay dos transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT): VMAT1, encontrado en el tejido suprarrenal, y VMAT2. Cuando se localiza en el cerebro, el VMAT2 neuronal... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 que

se ha purificado a partir de sus estereoisómeros.

3. Un compuesto de fórmula

en la que Ms es metanosulfonilo; y n es 2 o 3.

4. El compuesto de la reivindicación 3 que es

5. Un procedimiento de preparación de un compuesto de la siguiente estructura:

que comprende

hacer reaccionar un compuesto de fórmula

en la que MsO es mesilato; con anión 18F.

6. Una composición de diagnóstico para la imagenología de transportadores vesiculares de monoaminas que comprende

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

7. Un procedimiento de imagenología de transportadores vesiculares de monoaminas, que comprende:

a. introducir en un mamífero una cantidad detectable de una composición de diagnóstico de la reivindicación 6;

b. dejar tiempo suficiente para que dicho compuesto marcado se asocie a dichos transportadores; y 15 c. detectar el compuesto marcado asociado a uno o más de dichos transportadores.