Derivados de alfa-MSH para el tratamiento de fotodermatosis.

Un análogo de alfa-MSH que es un derivado de alfa-MSH que exhibe actividad agonista para el receptor 1 de melanocortina (MC1R) para usar en el tratamiento profiláctico o terapéutico de las fotodermatosis seleccionadas de la protoporfiria eritropoyética,

la urticaria solar, o la erupción ligera polimorfa y que son causadas o exacerbadas por o asociadas con la exposición a UVR en un sujeto.

Derivados de alfa-MSH para el tratamiento de fotodermatosis Campo de la invención La presente invención se refiere en general al tratamiento profiláctico o terapéutico de fotodermatosis que están asociados con la fotosensibilidad de la piel a la radiación ultravioleta (UVR) .

Antecedentes La hormona estimuladora de melanocitos alfa (alfa-MSH) se libera de queratinocitos expuestos a UVR en la piel humana después de la exposición a la radiación ultravioleta. Se entiende que actúa sobre los receptores 1 de melanocortina (MC1R) para, exclusivamente en melanocitos, inducir la síntesis del pigmento de melanina negro-parduzco. Los MC1R se expresan en queratinocitos así como también en un número de otras células que incluyen, pero no exclusivamente, las células inmunológicas tales como las células dendríticas / Langerhans, los neutrófilos, la microglía y los monocitos así como también los astrocitos, y las células endoteliales.

El documento WO 2006/012667 describe análogos de alfa-MSH en formulaciones de liberación sostenida y se refiere a la inducción de melanogénesis por los melanocitos en tejido dérmico de sujetos así como también a la inducción del bronceado, la protección a los peligros de la radiación solar, los tumores de la piel no asociados a melanoma y melanoma cutáneo, y el daño de la piel inducido por radiación UV

El documento WO 03/072072 describe análogos de alfa-MSH para usar en la estimulación de la producción de melanina y 25 en la inducción del bronceado de la piel así como también el carcinoma como un área posible de aplicación Barnetson Ross, STC y otros (Journal of investigative dermatology, grupo de publicación de Nature, GB, Vol. 126, núm. 8., agosto 1, 2006, páginas 1869-1878) discute un ensayo clínico que estudia un análogo de alfa-MSH en sujetos normales y se refiere al cáncer de la piel, la prevención de quemaduras en luz solar normal y el daño de la piel.

Dorr R.T. y otros (Evaluation of melanotan II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase I clinical study; Life Sciences, Pergamon Press, Oxford, GB, Vol 58, no. 20; enero 1, 1996, páginas 1777-1784) describe un análogo cíclico de alfa-MSH

Abdel-Malek ZA y otros (Melanoma prevention strategy based on using tetrapeptide alfa-MSH analogs that protect human melanocytes, for UV induced DNA damage and cytotoxicity; Faseb Journal, Fed of American Soc for Experimental Biology, US, Vol. 20, julio 1, 2006, páginas E888-E896) describe un análogo tetrapéptido de alfa-MSH.

El documento WO 2008/025074 describe el uso de análogos de alfa-MSH para la protección contra el cáncer de la piel y las 40 afecciones relacionadas en sujetos inmuno comprometidos tal como un paciente con trasplante de órganos Se ha descrito anteriormente que un derivado de alfa-MSH súper potente, el Nle4-D-Phe7-α-MSH, puede inducir la síntesis de melanina en voluntarios humanos. El Nle4-D-Phe7-α-MSH contiene dos sustituciones de aminoácidos y es aproximadamente 10 a 1, 000 veces más potente que la hormona nativa en la inducción de la pigmentación en sistemas 45 experimentales tales como el bioensayo en la piel de rana o en queratinocitos humanos cultivados.

Existe una necesidad de métodos para el tratamiento o la prevención de las fotodermatosis las que incluyen las reacciones de la piel a UVR, que incluyen como ejemplo, fototoxicidad, fotoalergia que incluye dermatitis actínica y urticaria solar, reacciones idiopáticas que incluyen prurigo actínico y erupción ligera polimoría, reacciones metabólicas y nutricionales que 50 incluyen protoporfiria eritropoyética, fotodermatosis deficiente de ADN que incluye xeroderma pigmentoso, epidermalisis bullosa, dermatosis fotoexacerbada y fotodaño crónico.

La presente invención proporciona un análogo de alfa-MSH para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la fotodermatosis 55 Los detalles bibliográficos de las publicaciones referidas en esta especificación por número de referencia se recogen al final de la especificación.

La referencia en esta especificación a cualquier publicación anterior (o información derivada de esta) , o a cualquier materia 60 que se conoce, no es, y no debe tomarse como un reconocimiento o admisión o cualquier forma de sugerencia de que esa

publicación anterior (o información derivada de esta) o materia conocida forme parte del conocimiento general común en el campo del empeño con el que se relaciona esta especificación.

Resumen de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona un análogo de alfa-MSH que es un derivado de alfa-MSH el que exhibe actividad agonista para el receptor 1 de melanocortina (MC1R) para usar en el tratamiento profiláctico o terapéutico de las fotodermatosis que son causadas o exacerbadas por o asociadas con la exposición a UVR en un sujeto, particularmente un sujeto humano.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un análogo de alfa-MSH que es un derivado de alfa-MSH el que exhibe actividad agonista para el receptor 1 de melanocortina (MC1R) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de las fotodermatosis que son causadas o exacerbadas por o asociadas con la exposición a UVR en un sujeto, particularmente un sujeto humano. En aún otro aspecto, la invención proporciona un agente para usar en el tratamiento profiláctico o terapéutico de las fotodermatosis que son causadas o exacerbadas por o asociadas con la exposición a UVR en un sujeto, particularmente un sujeto humano, que comprende un análogo de alfa-MSH.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 muestra los tiempos de respuesta a la fotoprovocación de pacientes con EPP luego de la administración subcutánea de un implante que contiene [Nle4, D-Phe7]-alfa-MSH (CUV1647) en un excipiente de polímero estéril. El tiempo de respuesta se escogió limitado a 15 minutos como máximo.

Descripción detallada de la invención Antes que los presentes usos se describan y divulguen se debe entender que los aspectos descritos más abajo no se limitan a usos específicos ya que estos pueden, por supuesto, variar. Se debe también entender que la terminología usada en la presente descripción es para propósitos de describir los aspectos particulares solamente y no pretende ser limitativa.

En esta descripción y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un número de términos que se definirán para tener los siguientes significados:

A lo largo de esta descripción y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de cualquier otra forma, la palabra "comprender", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un número entero o etapa indicada o grupo de números enteros o etapas indicadas pero no a la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Debe señalarse que, tal como se usa en esta descripción y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un, " "una" y "el/la" incluyen referentes en plural a menos que el contexto claramente lo indique de otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "un portador farmacéutico" incluye mezclas de dos o más portadores, y similares.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito subsiguientemente podría no ocurrir, y que la descripción incluye los casos donde el evento o circunstancia ocurre y los casos en los que no lo hace.

Los intervalos pueden expresarse en este documento como de "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa un intervalo tal, otro aspecto incluye desde un valor particular y/o al otro valor particular. Similarmente, cuando los valores se expresan como aproximaciones mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá adicionalmente que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos en relación al otro punto final, e independientemente del otro punto final.

Las referencias en la especificación y las reivindicaciones finales a partes en peso, de un elemento o componente en particular en una composición o artículo, denotan la relación en peso entre el elemento o componente y cualesquiera otros elementos o componentes en la composición o artículo para el que se expresa una parte en peso. Así, en un compuesto que contiene 2 partes en peso del componente X y 5 parte en peso del componente Y, X y Y están presente en una relación de peso de 2:5, y están presentes en esta relación independientemente de si otros componentes adicionales están contenidos en el compuesto.

1. Un análogo de alfa-MSH que es un derivado de alfa-MSH que exhibe actividad agonista para el receptor 1 de melanocortina (MC1R) para usar en el tratamiento profiláctico o terapéutico de las fotodermatosis seleccionadas de la protoporfiria eritropoyética, la urticaria solar, o la erupción ligera polimoría y que son causadas o exacerbadas por o asociadas con la exposición a UVR en un sujeto.

2. El uso de un análogo de alfa-MSH que es un derivado de alfa-MSH que exhibe actividad agonista para el receptor 1 de melanocortina (MC1R) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de las fotodermatosis seleccionadas de la protoporfiria eritropoyética, la urticaria solar, o la erupción ligera polimoría y que son causadas o exacerbadas por o asociadas con la exposición a UVR en un sujeto.

3. El análogo de alfa-MSH para usar de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde el sujeto es un sujeto humano.

4. El análogo de alfa-MSH para usar o el uso de las reivindicaciones 1-3, en donde el análogo de alfa-MSH es seleccionado de:

(a) compuestos de la fórmula: Ac-Ser-Tyr-Ser-M-Gln-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 (SEQ ID NO:1) en donde M es Met, Nle o Lys; y

(b) compuestos de la fórmula:

R1-W-X-Y-Z-R2 (SEQ ID NO: 2)

en donde R1 es Ac-Gly-, Ac-Met-Glu, Ac-Nle-Glu-, o Ac-Tyr-Glu-; W es -His-o -D-His-; X es -Phe-, -D-Phe-, -Tyr-, -D-Tyr-, o - (pNO2) D-Phe7-; Y es -Arg-o -D-Arg-; Z es -Trp-o -D-Trp-, y R2 es -NH2; -Gly-NH2; o -Gly-LyS-NH2.

5. El análogo de alfa-MSH para usar o el uso de las reivindicaciones 1-3, en donde el análogo de alfa-MSH es un análogo cíclico en donde existe una interacción intramolecular (1) entre el residuo de aminoácido en la posición 4 y un residuo de aminoácido en la posición 10 o 11, y/o (2) entre el residuo de aminoácido en la posición 5 y el residuo de aminoácido en la posición 10 o 11.

6. El análogo de alfa-MSH para usar o el uso de la reivindicación 5, en donde la interacción intramolecular es un enlace disulfuro u otro enlace covalente.

7. El análogo de alfa-MSH para usar o el uso de las reivindicaciones 1-3, en donde el análogo de alfa-MSH es seleccionado del grupo que consiste en:

Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2 (SEQ ID NO:3) Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2 (SEQ ID NO:4) Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2 (SEQ ID NO:5) Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2 (SEQ ID NO:6) Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO:7) Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2 (SEQ ID NO:8) Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2 (SEQ ID NO:9) Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn-NH2 (SEQ ID NO:10) Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn-NH2 (SEQ ID NO:11) Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab-NH2 (SEQ ID NO:12) Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab-NH2 (SEQ ID NO:13) Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Dpr-NH2 (SEQ ID NO:14) Ac-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2 (SEQ ID NO:15) Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2 (SEQ ID NO:16)

8. El análogo de alfa-MSH para usar o el uso de las reivindicaciones 1-3, en donde el análogo de alfa-MSH es

9. El análogo de alfa-MSH para usar o el uso de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque el análogo de

50 alfa-MSH es

55 60 [D-Phe7]-alfa-MSH, [Nle4, D-Phe7]-alfa-MSH, [D-Ser1, D-Phe7]-alfa-MSH, [D-Tyr2, D-Phe7]-alfa-MSH, [D-Ser3, D-Phe7]-alfa-MSH, [D-Met4, D-Phe7]-alfa-MSH, [D-Glu5, D-Phe7]-alfa-MSH, [D-His6, D-Phe7]-alfa-MSH, [D-Phe7, D-Arg8]-alfa-MSH,

[D-Phe7, D-Trp9]-alfa-MSH, [D-Phe7, D-Lys11]-alfa-MSH, [D-Phe-7, D-Pro12]-alfa-MSH, [D-Phe7, D-Val13]-alfa-MSH,

[D-Ser1, Nle4, D-Phe7]-alfa-MSH, [D-Tyr2, Nle4, D-Phe7]-alfa-MSH, [D-Ser3, Nle4, D-Phe7]-alfa-MSH, [Nle4, D-Glu5, D-Phe7]-alfa-MSH, [Nle4, D-His6, D-Phe7]-alfa-MSH,

[Nle4, D-Phe7, D-Arg8]-alfa-MSH, [Nle4, D-Phe7, D-Trp9]-alfa-MSH, [Nle4, D-Phe7, D-Lys11]-alfa-MSH, [Nle4, D-Phe7, D-Pro12]-alfa-MSH, [Nle4, D-Phe7, D-Val13]-alfa-MSH,

[Nle4, D-Phe7]-alfa-MSH4-10, [Nle4, D-Phe7]-alfa-MSH4-11, [D-Phe7]-alfa-MSH5-11 [Nle4, D-Tyr7]-alfa-MSH4-11