Derivados de 4 -(azacicloalquil)-benceno-1,3-diol como inhibidores de la tirosinasa y su síntesis y uso de los mismos.

Compuestos con la siguiente fórmula general (I):**Fórmula**

donde R1 representa:

· un radical alquilo C1-C8;

· un radical cicloalquilo C3-C8;

· un radical metilcicloalquilo C4-C10;

· un radical arilo;

· un radical arilo sustituido

· un radical heteroarilo;

· un radical heteroarilo sustituido;

· un radical aralquilo; o

· un radical alcoxi C1-C5;

Y representa hidrógeno o flúor; y

m y n pueden tomar independientemente los valores de 0, 1 o 2;

así como las sales de estos compuestos con la fórmula (I) y sus formas enantioméricas

Derivados de 4 - (azacicloalquil) -benceno-1, 3-diol como inhibidores de la tirosinasa y su sïntesis y uso de los mismos La invenciïn se refiere a nuevos compuestos 4- (azacicloalquil) -benceno-1, 3-dioles como productos industriales y de consumo. Tambiïn se refiere a un mïtodo para su preparaciïn y para su uso como inhibidores de la 5 tirosinasa en composiciones farmacïuticas o cosmïticas para el tratamiento y la prevenciïn de las enfermedades de pigmentaciïn.

La pigmentaciïn de la piel, especialmente la piel humana, es el resultado de la sïntesis de la melanina a cargo de las cïlulas dendrïticas conocidas como melanocitos. Los melanocitos contienen orgïnulos conocidos como melanosomas los cuales transfieren la melanina dentro de las capas superiores de keratinocitos que luego la transportan a la superficie de la piel mediante diferenciaciïn de la epidermis (Gilchrest B A, Park H Y, Eller M S, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63: 1-10; Hearing V J, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 2902-2909) .

La tirosinasa es una enzima clave entre las enzimas melanogïnicas las cuales catalizan los dos primeros pasos de la sïntesis de melanina. Las mutaciones homocigotas de la tirosinasa ocasionan el albinismo oculocutïneo tipo I, caracterizado por una ausencia completa de sïntesis de melanina (Touofuku K, Wada I, Spritz R A, Hearing V J, The molecular basis of oculocutaneous albinism type I (OCA1) : sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269) .

Se ha demostrado la importancia del desarrollo de nuevos enfoques terapïuticos con el fin de tratar las enfermedades de pigmentaciïn que resultan de una aumento de la producciïn de melanina para las cuales no existe 20 tratamiento que satisfaga todas las expectativas de los pacientes y dermatïlogos igualmente.

La mayorïa de los compuestos conocidos para aclarar la piel son fenoles o derivados de hidroquinonas. Estos compuestos inhiben la tirosinasa, aunque la mayorïa de ellos son citotïxicos con respecto a los melanocitos. Este efecto tïxico puede llegar a causar despigmentaciïn permanente de la piel. Serïa de particular interïs la producciïn de compuestos que puedan inhibir la melanogïnesis mientras permanecen con baja citotoxicidad o desprovistos de toxicidad con respecto a los melanocitos.

Entre los compuestos que han sido descritos en la literatura, la solicitud de patente WO99/15148 da a conocer el uso de los 4-cicloalquilresorcinoles como agentes de despigmentaciïn.

La patente FR 2 704 428 da a conocer el uso de los 4-haloresorcinoles como agentes de despigmentaciïn.

Las solicitudes de patente WO2006/097224 y WO2006/097223 dan a conocer el uso de los 430 cicloalquilmetilresorcinoles como agentes de despigmentaciïn.

La solicitud de patente WO2005/085169 da a conocer el uso de los alquil 3- (2, 4-dihidroxifenil) propionatos como agentes de despigmentaciïn.

La solicitud de patente WO2004/017936 da a conocer el uso de la 3- (2, 4-dihidroxifenil) acrilamida como agente de despigmentaciïn.

La solicitud de patente WO2004/052330 da a conocer el uso de los 4-[1, 3]-ditian-2-il resorcinoles como agentes de despigmentaciïn.

La patente WO 02/20474 da a conocer el uso de los 4-cicloalquilresorcinoles como agentes para aclarar la piel.

Mïs en particular, la patente EP 0 341 664 da a conocer el uso de los 4-alquilresorcinoles como agentes de 40 despigmentaciïn, entre ellos el 4-n-butil resorcinol, tambiïn conocido como Rucinol, el cual forma parte de la composiciïn de la crema vendida bajo el nombre comercial Iklenï.

Sorprendentemente e inesperadamente, el Solicitante ha descubierto ahora que los nuevos compuestos con estructura de 4- (azacicloalquil) benceno-1, 3-diol presentan una buena actividad inhibidora de la enzima tirosinasa y una muy baja citotoxicidad. Ademïs, estos compuestos tienen una actividad inhibidora de la enzima 45 tirosinasa que es mayor que la del Rucinol, mientras que es menos citotïxica que el Rucinol con respecto a los melanocitos.

Estos compuestos pueden tener aplicaciones en medicina humana, especialmente en dermatologïa y en el campo de la cosmïtica.

En consecuencia, la presente invenciïn se refiere a compuestos con la siguiente fïrmula general (I) :

donde R1 representa:

• un radical alquilo C1-C8; 5 • un radical cicloalquilo C3-C8;

• un radical metilcicloalquilo C4-C10;

• un radical arilo;

• un radical arilo sustituido;

• un radical heteroarilo ; 10 • un radical heteroarilo sustituido;

• un radical aralquilo; o

• un radical alcoxi C1-C5; Y representa hidrïgeno o flïor; y m y n pueden tomar independientemente los valores de 0, 1 o 2;

asï como las sales de los compuestos con la fïrmula (I) , y sus formas enantiomïricas. Las sales preferidas de los compuestos con la fïrmula general (I) con un soporte farmacïuticamente aceptable que pueden citarse son las sales con una base orgïnica o con una base inorgïnica. Ejemplos de bases inorgïnicas adecuadas son las de hidrïxido potïsico, hidrïxido sïdico o hidrïxido cïlcico.

Ejemplos de bases orgïnicas adecuadas son la morfolina, la piperazina y la lisina. Los compuestos con la fïrmula general (I) tambiïn pueden existir de forma hidratada o solvatada. Ejemplos de solventes adecuados para formar solvatos son los alcoholes como el etanol o el isopropanol. De acuerdo con la presente invenciïn, el tïrmino “alquilo C1-C8” indica una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 8 ïtomos de carbono. 25 De acuerdo con la presente invenciïn, el tïrmino “cicloalquilo C3-C8” indica una cadena hidrocarbonada saturada cïclica que contiene de 3 a 8 ïtomos de carbono. De acuerdo con la presente invenciïn, el tïrmino “metilcicloalquilo C4-C10” indica un grupo metilo sustituido con una cadena hidrocarbonada saturada cïclica o bicïclica que contiene de 3 a 9 ïtomos de carbono, los cuales pueden estar sustituidos con un ïtomo de oxïgeno. 30 De acuerdo con la presente invenciïn, el tïrmino “arilo” significa un grupo fenilo o naftilo.

De acuerdo con la presente invenciïn, el tïrmino “arilo sustituido” indica un grupo fenilo o naftilo sustituido con uno o mïs grupos de ïtomos seleccionados entre un alquilo C1-C8, un alcoxi C1-C5, un halïgeno y un grupo trifluorometilo.

De acuerdo con la presente invenciïn, el tïrmino “heteroarilo” indica un grupo piridina o quinolina.

De acuerdo con la presente invenciïn, el tïrmino “heteroarilo sustituido” significa un grupo piridina o quinolina sustituido con uno o mïs grupos de ïtomos seleccionados entre un alquilo C1-C8, un alcoxi C1-C5, un halïgeno y un grupo trifluorometilo.

Las posibles sustituciones preferidas en el grupo fenilo, naftilo, piridina o quinolina son aquellas donde dichos radicales se sustituyen por metilo (C1 alquilo) .

De acuerdo con la presente invenciïn, el tïrmino “arialquilo” indica un radical alquilo C1-C8 como se define arriba y sustituido por un radical arilo sustituido o sin sustituir.

De acuerdo con la presente invenciïn, el tïrmino “alcoxi C1-C5” indica un ïtomo de oxïgeno sustituido por una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 ïtomos de carbono.

De acuerdo con la presente invenciïn, el tïrmino “halïgeno” indica un ïtomo de cloro, flïor, bromo o yodo.

De acuerdo con la presente invenciïn, los compuestos particularmente preferidos con la fïrmula (I) son aquellos donde R1 representa:

• un radical arilo sustituido;

• un radical aralquilo;

• un radical cicloalquilo C3-C8; o

• un radical metilcicloalquilo C4-C10; Y representa hidrïgeno o flïor; y m y n pueden tomar independientemente los valores de 0, 1 o 2; asï como las sales de estos compuestos con la fïrmula general (I) y sus formas enantiomïricas. De acuerdo con la presente invenciïn, los compuestos particularmente mïs preferidos con la fïrmula (I)

son aquellos donde R1 representa:

• un radical arilo sustituido;

• un radical aralquilo;

• un radical cicloalquilo C3-C8; o

• un radical metilcicloalquilo C4-C10;

• Y representa hidrïgeno o flïor; y

• m= 1 y n= 1; asï como las sales de estos compuestos con la fïrmula general (I) y sus formas enantiomïricas.

Los siguientes ejemplos de compuestos... [Seguir leyendo]

1. Compuestos con la siguiente fïrmula general (I) :

• un radical cicloalquilo C3-C8;

• un radical metilcicloalquilo C4-C10;

• un radical arilo;

• un radical arilo sustituido 10 • un radical heteroarilo;

• un radical heteroarilo sustituido;

• un radical aralquilo; o

• un radical alcoxi C1-C5; Y representa hidrïgeno o flïor; y

m y n pueden tomar independientemente los valores de 0, 1 o 2; asï como las sales de estos compuestos con la fïrmula (I) y sus formas enantiomïricas.

2. Compuesto de acuerdo con la Reivindicaciïn 1, caracterizado porque estï en forma de una sal formada con una base seleccionada a partir de bases orgïnicas y de bases inorgïnicas.

3. Compuesto de acuerdo con la Reivindicaciïn 1 o 2, caracterizado porque estï en forma de un hidrato o un 20 solvato.

4. Compuesto de acuerdo con las Reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque: R1 representa:

• un radical arilo sustituido;

• un radical aralquilo; 25 • un radical cicloalquilo C3-C8; o • un radical metilcicloalquilo C4-C10; Y representa hidrïgeno o flïor; m = 1 y n = 1;

asï como las sales de dichos compuestos con la fïrmula general (I) y sus formas isomïricas y enantiomïricas.

5. Compuesto de acuerdo con una de las Reivindicaciones de 1 hasta 4, caracterizado porque estï seleccionado a partir de grupos constituidos por:

1: 4- (1-fenilmetanosulfonilpiperidin-4-il) -benceno-1, 3-diol;

2: 4-[1-toluen-4-sulfonil) piperidin-4-il]-benceno-1, 3-diol;

3: 4-[1- (butan-1-sulfonil) piperidin-4-il]-benceno-1, 3-diol;

4: 4- (1-ciclohexilmetanosulfonilpiperidin-4-il) -benceno-1, 3-diol;

5: 4-[1- (2-feniletanosulfonil) piperidin-4-il]-benceno-1, 3-diol;

6: 1-[4- (2, 4-dihidroxifenil) piperidina-1-sulfonilmetil]-7, 7-dimetil-biciclo [2.2.1]heptan-2-ona;

7: 4-fluoro-6-[1- (toluen-4-sulfonil) piperidin-4-il]-benceno-1, 3-diol;

8: 4-fluoro-6- (1-fenilmetanosulfonilpiperidin-4-il) -benceno-1, 3-diol;

9: 4-fluoro-6-[1- (2-feniletanosulfonil) piperidin-4-il]-benceno-1, 3-diol;

10: 4- (1-ciclohexilmetanosulfonilpiperidin-4-il) -6-fluorobenceno-1, 3-diol;

11: 4-[1- (butan-1-sulfonil) piperidin-4-il]-6-fluorobenceno-1, 3-diol;

12: 4-[1- (toluen-4-sulfonil) pirrolidin-3-il]-benceno-1, 3-diol;

13: 4- (1-fenilmetanosulfonilpirrolidin-3-il) -benceno-1, 3-diol;

14: 4-[1- (2-feniletanosulfonil) pirrolidin-3-il]-benceno-1, 3-diol;

15: 4-fluoro-6-[1- (2-feniletanosulfonil) -pirrolidin-3-il]-benceno-1, 3-diol;

16: 4- (1-ciclohexilmetanosulfonilpirrolidin-3-il) -benceno-1, 3-diol;

17: 4-[1- (butan-1-sulfonil) pirrolidin-3-il]-benceno-1, 3-diol.

6. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones de 1 a 5, como un fïrmaco.

7. Compuesto de acuerdo con la Reivindicaciïn 6, caracterizado porque dicho compuesto tiene una actividad inhibidora de tirosinasa.

8. Compuesto como fïrmaco de acuerdo con las Reivindicaciones 6 o 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevenciïn de las enfermedades pigmentarias.

9. Compuesto para su uso de acuerdo con la Reivindicaciïn 8, caracterizado porque las enfermedades pigmentarias se seleccionan a partir de melasma, cloasma, lentigos, lentigo senil, hiperpigmentaciïn irregular ligada al fotoenvejecimiento, pecas, hiperpigmentaciones post-inflamatorias debidas a la abrasiïn, una quemadura, una

cicatriz, dermatosis, o alergia de contacto; nevus, hiperpigmentaciones con un determinismo genïtico, hiperpigmentaciones de origen metabïlico o medicamentoso, melanomas o cualquier otra lesiïn hiperpigmentaria.

Figura 1