Derivados aminoamida de seis miembros como inhibidores de la angiogénesis.

Un derivado aminoamida de seis miembros de fórmula (I)

donde

X es O o S;

Y es N(R4)-;

Z1, Z2, Z3 y Z4 son independientemente CR5 o N;

A es un enlace directo,

B es seleccionado entre un enlace directo, alquilenilo inferior, alquenlenilo inferior, -O-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)S(O)-, N(R4)S(O)2-, -N(R4)S(O)N(R4)- y N(R4)S(O)2N(R4)-;

R1 es fenilo;

Cy es seleccionado entre cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo;

R2 es seleccionado entre halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, donde inferior significa que están presentes de 1 a 6 átomos de carbono, C0-C6 ciano, C0-C6 hidroxi, C0-C6 alcoxi, C0-C6 alcoxialcoxilo, C0-C6 amino, C0-C6 alcoxiamino, C0-C6 carboxi, C0-C6 carboxialquilo, C0-C6 carbonilamino, C0-C6 carbonilalquilo, C0-C6 oxicarbonilalquilo, C0-C6 oxicarbonilamino, C0-C6 aminocarbonilalquilo, C0-C6 aminocarboniloxialquilo, C0-C6 aminocarbonilamino, C0-C6 aminosulfonilalquilo, C0-C6 cicloalquilo, C0-C6 cicloalquenilo, C0-C6 arilo, C0-C6 oxiarilo, C0-C6 alcoxiarilo, C0-C6 aminoarilo, C0-C6 aminoalquilarilo, C0-C6 heterociclilo, C0-C6 oxiheterociclilo, C0-C6 alcoxiheterociclilo, C0-C6 aminoheterociclilo y C0-C6 aminoalquilheterociclilo; donde cualquiera de los grupos C1-C6 y grupos amino anteriores puede estar eventualmente sin substituir, monosubstituido o posiblemente disubstituido por alquilo inferior;

R1 y R2 se combinan entre sí como un espiroanillo G fusionado que comprende C, N, O o S, donde el anillo G es seleccionado entre cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo, que pueden estar saturados o parcialmente saturados y sin substituir o mono- o polisubstituidos;

V W W' es CH2;

n es un número entero de 0 a 6;

R3 es un heterociclilo o un arilo;

R4 es H o un alquilo inferior;

R5 es H, halógeno o alquilo inferior;

o un N-óxido o un posible tautómero del mismo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados aminoamida de seis miembros como inhibidores de la angiogénesis CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con derivados aminoamida de seis miembros, con procedimientos para su preparación, con composicones farmacéuticas que los contienen como principio activo, con métodos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados a la angiogénesis y/o a una mayor permeabilidad vascular, con su uso como medicamentos y con su utilización en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de efectos antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular en animales de sangre callente, tales como los humanos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La angiogénesis normal desempeña un importante papel en una variedad de procesos, Incluyendo el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. Se ha asociado una angiogénesis no deseable o patológica a estados de enfermedad, incluyendo la retinopatía diabética, la psoriasis, el cáncer, la artritis reumatoide y el ateroma. La angiogénesis tumoral, la formación de nuevos vasos sanguíneos y su permeabildad están primariamente reguladas por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (derivado de tumores), que actúa a través de al menos dos receptores diferentes: VEGF-R1 (tirosina kinasa de tipo fms, Flt-1) y VEGF-R2 (región del dominio de kinasa, KDR/kinasa-1 de hígado fetal, Flk-1). El receptor de VEGF KDR es altamente específico para las células endoteliales vasculares (para una revisión, véanse: Farrara y col., Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield y col., FASEB J. 1999, 13, 9).

VEGF, y más específicamente VEGF-A, existe en la especie humana en tres isoformas (a través de un ayuste alternativo), que se denominan según el número de residuos de aminoácidos: VEGF121, VEGF165 y VEGF189. Estas isoformas tienen distintas propiedades funcionales en términos de unión a heparina y difusibilidad. Un factor relacionado, el factor de crecimiento placentario (PIGF), sólo se une a VEGF-RI/Flt-1.

La expresión de VEGF es inducida por hipoxia (Shweiki y col., Nature 1992, 359, 843), así como por una variedad de citoquinas y factores de crecimiento, tales como ¡nterleuqulna-1, ¡nterleuqulna-6, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento transformante a y (5.

Los receptores de VEGF unidos a membrana aparecen sobre la superficie de células endoteliales activadas y poseen un dominio de tirosina-kinasa intracelular, que es necesario para la transducclón de señal ¡ntracelular. Se piensa que el dímero VEGF induce, al unirse, una dimerización de dos moléculas de receptor, para dar lugar a autofosforilación de la porción intracelular de los receptores y a la posterior unión de proteínas que contienen SH2. Se ha demostrado la posterior fosforilación (activación) de la fosfolipasa C, la fosfatidilinositol-3 kinasa y la proteína activadora de la Ras GTPasa (GAP).

Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha llevado a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células tumorales estimula el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación de endotelio tumoral de un modo paracrino y, gracias al mejor aporte de sangre, acelera el crecimiento tumoral. Una mayor expresión de VEGF podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. Se ve una evidencia directa del papel de VEGF como factor de angiogénesis tumoral in vivo en estudios en los que se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Se consiguió esto con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes VEGFR-2 negativos dominantes que inhibían la transducción de señal y con técnicas de ARN VEGF antisentido. Todos los enfoques condujeron a una reducción en el crecimiento de líneas celulares de glioma o de otras líneas celulares tumorales in vivo como resultado de una inhibición de la angiogénesis tumoral.

Tres mecanismos principales tienen una importante participación en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis contra tumores: 1) inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente de los capilares, hacia tumores vasculares en reposo, con el resultado de que no hay un crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se alcanza entre muerte y proliferación celular; 2) prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) inhibición de la proliferación de células endoteliales, evitando así el efecto estimulante del crecimiento paracrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente revisten los vasos.

La presente Invención se basa en el descubrimiento de compuestos que sorprendentemente inhiben el efecto de la tirosina kinasa del receptor de VEGF, una propiedad que tiene valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados a la angiogénesis y/o a una mayor permeabilidad vascular, tales como el cáncer, la diabetes, la psoriasis, la artritis reumatoide, el sarcoma de Kaposi, el hemangioma, las nefropatías agudas y crónicas, el ateroma, la reestenosis arterial, la enfermedad autoinmune, la inflamación aguda, la formación de cicatrices y las adhesiones

excesivas, el linfoedema, la endometriosis, el sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retiñíanos, así como otras angiogénesls y sus enfermedades relacionadas.

Se desvelan ejemplos de derivados del ácido antranílico y del ácido nicotínico que son similares en cuanto a estructura a los de la presente solicitud en las siguientes solicitudes de patente: WO 26647, WO 26846, WO 27819, WO 2782, WO 155114, WO 185671, WO 185691 y WO 185715.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente Invención se relaciona con nuevos derivados amlnoamlda de seis miembros de fórmula (I)

R3 Fórmula (I)

donde

X es O o S;

Y es N(R4)-;

Z-i, Z2, Z3 y Z4 son independientemente CR5 o N;

A es un enlace directo,

B es seleccionado entre un enlace directo, alquilenilo inferior, alquenlenilo inferior, -O-, -N(R4)-, -C()N(R4)-, -OC()N(R4)-, -N(R4)C()-, -N(R4)C()-, -N(R4)C()N(R4)-, -C(O)-, -S(O)-, -S()2-, -S()N(R4)-, -S()2N(R4)-, -N(R4)S()-, N(R4)S()2-, -N(R4)S()N(R4)- y N(R4)S()2N(R4)-;

R1 es fenilo;

Cy es seleccionado entre cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo;

R2 es seleccionado entre halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, donde inferior significa que están presentes de 1 a 6 átomos de carbono, C-C6 ciano, C-C6 hidroxi, C-C6 alcoxi, C-C6 alcoxialcoxilo, C-C6 amino, C-C6 alcoxiamino, C-C6 carboxi, C-C6 carboxialquilo, C-C6 carbonilamino, C-C6 carbonilalquilo, C-C6 oxicarbonilalquilo, C-C6 oxicarbonilamino, C-C6 aminocarbonilalquilo, C-C6 aminocarboniloxialquilo, C-C6 aminocarbonilamino, C-C6 aminosulfonilalquilo, C-C6 cicloalquilo, C-C6 cicloalquenilo, C-C6 arilo, C-C6 oxiarilo, C-C6 alcoxiarilo, C-C6 aminoarilo, C-C6 aminoalquilarilo, C-C6 heterociclilo, C-C6 oxiheterociclilo, C-C6 alcoxiheterociclilo, C-C6 aminoheterociclilo y C-C6 aminoalquilheterociclilo; donde cualquiera de los grupos C1-C6 y grupos amino anteriores puede estar eventualmente sin substituir, monosubstituido o posiblemente disubstituido por alquilo inferior;

R1 y R2 se combinan entre sí como un espiroanillo G fusionado que comprende C, N, O o S, donde el anillo G es seleccionado entre cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo, que pueden estar saturados o parcialmente saturados y sin substituir o mono- o polisubstituidos;

V WW es CH2;

n es un número entero de a 6;

R3 es un heterociclilo o un arilo;

R4 es H o un alquilo inferior;

Rs es H, halógeno o alquilo inferior; o un N-óxido o un posible tautómero de los mismos;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se dirige a nuevos compuestos que pueden inhibir la tirosina kinasa de los receptores de VEGF y al uso de estos compuestos para la inhibición de la angiogénesis en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o angiogénicas neoplásicas o proliferativas o crónicas que están causadas por una angiogénesis excesiva o inapropiada en un mamífero que tenga necesidad de ello.

En los compuestos de fórmula (I),

X es O o S, preferiblemente O;

Y es -N(R4)-, preferiblemente -NH-;

Zi, Z2, Z3 y Z4 son independientemente CR5 o N; preferiblemente, Zi, Z2 y Z3 son C y Z4 es C o N, como un anillo de fenilo o de piridilo eventualmente substituido hasta tres veces independientemente por R5;

A es un enlace directo,

B es seleccionado... [Seguir leyendo]

1. Un derivado aminoamida de seis miembros de fórmula (I)

Cy

R2

Fórmula (I)

donde

X es O o S;

Y es N(R4)-;

Z-i, Z2, Z3 y Z4 son independientemente CR5 o N;

A es un enlace directo,

B es seleccionado entre un enlace directo, alquilenilo inferior, alquenlenilo inferior, -O-, -N(R4)-, -C()N(R4)-, -OC()N(R4)-, -N(R4)C()-, -N(R4)C()-, -N(R4)C()N(R4)-, -C(O)-, -S(O)-, -S()2-, -S()N(R4)-, -S()2N(R4)-, -N(R4)S()-, N(R4)S()2-, -N(R4)S()N(R4)- y N(R4)S()2N(R4)-;

R1 es fenilo;

Cy es seleccionado entre cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo;

R2 es seleccionado entre halógeno-alqullo Inferior, alquilo Inferior, alquenllo inferior, alquinilo inferior, donde inferior significa que están presentes de 1 a 6 átomos de carbono, C-C6 ciano, C-Ce hidroxi, C-C6 alcoxi, C-C6 alcoxialcoxilo, Co-C6 amino, C-C6 alcoxiamino, C-C6 carboxi, C-C6 carboxialquilo, C-C6 carbonilamino, C-C6 carbonilalquilo, C-C6 oxicarbonilalquilo, C-C6 oxicarbonilamino, C-C6 aminocarbonilalquilo, C-C6 aminocarboniloxialquilo, C-C6 aminocarbonilamino, C-C6 aminosulfonilalquilo, C-C6 cicloalquilo, C-C6 cicloalquenilo, C-C6 arllo, C-C6 oxlarllo, C-C6 alcoxlarllo, C-C6 aminoarilo, C-C6 aminoalquilarilo, C-C6 heterociclilo, C-C6 oxlheteroclclllo, C-C6 alcoxiheterociclilo, C-C6 aminoheterociclilo y C-C6 aminoalquilheterociclilo; donde cualquiera de los grupos Ci-C6 y grupos amino anteriores puede estar eventualmente sin substituir, monosubstltuldo o posiblemente disubstituido por alquilo inferior;

R-i y R2 se combinan entre sí como un esplroanlllo G fusionado que comprende C, N, O o S, donde el anillo G es seleccionado entre cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo, que pueden estar saturados o parcialmente saturados y sin substituir o mono- o polisubstituidos;

VWWes CH2;

n es un número entero de a 6;

R3 es un heterociclilo o un arllo;

R4 es H o un alquilo Inferior;

Rs es H, halógeno o alquilo inferior;

o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, donde

X es O o S;

Y es -NH-;

Z1, Z2, Z3 y Z4 son independientemente CR5 o N;

A es un enlace directo;

B es seleccionado entre un enlace directo, alquilenilo inferior, alquenlenilo inferior, -O-, N(R4)-, -C()N(R4)-, -C()N(R4)-, N(R4)C()-, -N(R4)C()-, -N(R4)C()N(R4)-, -C(O)-, -S(O)-, -S()2-, -S()N(R4)-, -S()2N(R4)-, -N(R4)S()-, -N(R4)S()2-, -N(R4)S()N(R4)- y-N(R4)S()2N(R4)-;

R1 es fenilo;

Cy es seleccionado entre cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo;

R2 es seleccionado entre halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, donde inferior significa que están presentes de 1 a 6 átomos de carbono, C-C6 ciano, C-C6 hidroxi, C-C6 alcoxi, C-C6 alcoxialcoxilo, C-C6 amino, C-C6 alcoxiamino, C-C6 carboxi, C-C6 carboxialquilo, C-C6 carbonilamino, C-C6

carbonilalquilo, Co-C6 oxicarbonilalquilo, Co-C6 oxicarbonilamino, Co-C6 aminocarbonilalquilo, Co-C6 aminocarboniloxialquilo, C-C6 aminocarbonilamino, C-C6 aminosulfonilalquilo, C-C6 cicloalquilo, C-C6 cicloalquenilo, Co-C6 arilo, C-C6 oxiarilo, C-C6 alcoxiarilo, C-C6 aminoarilo, C-C6 aminoalquilarilo, C-C6 heterociclilo, Co-C6 oxiheterociclilo, Co-C6 alcoxiheterociclilo, Co-C6 aminoheterociclilo y Co-C6 aminoalquilheterociclilo, donde cualquiera de los grupos Ci-C6 y grupos amlno anteriores puede estar eventualmente sin substituir, monosubstituido o posiblemente disusbstituido por alquilo inferior;

Ri y R2 se combinan entre sí como un espiroanillo G fusionado que comprende C, N, O o S, donde el anillo G es seleccionado entre cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo, que pueden estar saturados o parcialmente saturados y sin substituir o mono- o polisubstituidos;

VWW es CH2; n es un número entero de a 6;

R3 es un heterociclilo o un arilo;

R4 es H o un alquilo inferior;

Rs es H, halógeno o alquilo inferior;

o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, donde

X es O o S;

Y es NH-;

Z-i, Z2, Z3 y Z4 son independientemente CR5 o N;

A es un enlace directo;

B es un enlace directo;

R1 es fenilo;

Cy es seleccionado entre cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo;

R2 es seleccionado entre halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, donde inferior significa que están presentes de 1 a 6 átomos de carbono, C-C6 ciano, C-C4 hidroxi, C-C6 alcoxi, C-C6 alcoxialcoxilo, C-C6 amino, C-C6 alcoxiamino, C-C6 carboxi, C-C6 carboxialquilo, C-C6 carbonilamino, C-C6 carbonilalquilo, C-C6 oxicarbonilalquilo, C-C6 oxicarbonilamino, C-C6 aminocarbonilalquilo, C-C6 aminocarboniloxialquilo, C-C6 aminocarbonilamino, C-C6 aminosulfonilalquilo, C-C6 cicloalquilo, C-C6 cicloalquenilo, Co-6 arilo, C-C6 oxiarilo, C-C6 alcoxiarilo, C-C6 aminoarilo, C-C6 aminoalquilarilo, C-C6 heterociclilo, C-C6 oxiheterociclilo, C-C6 alcoxiheterociclilo, C-C6 aminoheterociclilo y C-C6 aminoalquilheterociclilo. donde cualquiera de los grupos Ci-C6 y grupos amino anteriores puede estar eventualmente sin substituir, monosubstituido o posiblemente disubstituido por alquilo inferior;

R1 y R2 se combinan entre sí como un espiroanillo G fusioado que comprende C, N, O o S, donde el anillo G es selecionado entre cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo, que pueden estar saturados o parcialmente saturados y sin substituir o mono- o polisubstituidos;

VWW es CH2; n es un número entero de a 6;

R3 es un heterociclilo o un arilo;

R4 es H o un alquilo inferior;

Rs es H, halógeno o alquilo inferior;

o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, donde

X es O o S;

Y es -NH-;

Z-i, Z2, Z3 y Z4 son independientemente CR5 o N;

A es un enlace directo;

B es un enlace directo;

R1 es fenilo;

Cy es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

R2 es seleccionado entre halógeno-alquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, donde inferior significa que están presentes de 1 a 6 átomos de carbono, C-C6 ciano, C-C6 hidroxi, C-C6 alcoxi, C-C6 alcoxialcoxilo, C-C6 amino, C-C6 alcoxiamino, C-C6 carboxi, C-C6 carboxialquilo, C-C6 carbonilamino, C-C6 carbonilalquilo, C-C6 oxicarbonilalquilo, C-C6 oxicarbonilamino, C-C6 aminocarbonilalquilo, C-C6 aminocarboniloxialquilo, C-C6 aminocarbonilamino, C-C6 aminosulfonilalquilo, Co-C6 cicloalquilo, C-C6 cicloalquenilo, Co-C6 arilo, C-C6 oxiarilo, C-C6 alcoxiarilo, C-C6 aminoarilo, C-C6 aminoalquilarilo, C-C6 heterociclilo, Co-C6 oxiheterociclilo, C-C6 alcoxiheterociclilo, Co-C6 aminoheterociclilo y C-C6 aminoalquilheterociclilo, donde cualquiera de los grupos C1-C6 y grupos amino anteriores puede estar eventualmente sin substituir, monosubstituido o posiblemente disubstituido por alquilo inferior;

Ri y R2 se combinan entre sí como un espiroanillo G fusionado que comprende C, N, O o S, donde el anillo G es seleccionado entre cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo, que pueden estar saturados o parcialmente saturados y sin substituir o mono- o polisubstituidos;

V W W es CH2 ;

n es un número entero de a 6;

R3 es un heterociclilo o un arilo;

R4 es H o un alquilo inferior;

R5 es H, halógeno o alquilo inferior;

o un N-óxido o un posible tautómero del mismo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, donde

X es O;

Y es -NH-;

Z1, Z2 y Z3 son carbono y Z4 es independientemente carbono o nitrógeno;

A es un enlace directo;

B es un enlace directo;

R1 es fenilo;

Cy es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

R2 es seleccioando entre:

VWWes ch2;

n es un número entero de a 3; R3 es seleccionado entre:

o

R4 es H;

R3 es H, F, CICH3;

o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1 seleccionado entre:

N-[4-(cianoc¡clobutil)fenil]{2-[(4-pir¡dilmetil)amino]fen¡l}carboxam¡da

N-[4-(c¡anociclopropil)fenil]{2-[(4-p¡rid¡lmetil)amino]fenil}carboxamida

N-[4-(c¡anociclopentil)fenil]{2-[(4-p¡rid¡lmetil)amino]fenil>carboxamida

N-[4-(c¡anoc¡clohex¡l)fen¡l]{2-[(4-p¡r¡d¡lmet¡l)amino]fen¡l}carboxam¡da

N-[4-(c¡anociclobutil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}carboxamida

N-[4-(cianociclopropil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-p¡ridil)}carboxam¡da

N-[4-(cianociclopentil)fenil]{2-[(4-piridilmetil)amino](3-pirid¡l)}carboxam¡da

N-[4-(c¡anoc¡clohex¡l)fen¡l]{2-[(4-p¡r¡d¡lmet¡l)am¡no](3-p¡rid¡l)}carboxam¡da

N-{4-[(metox¡met¡l)c¡clobut¡l]fen¡l}{2-[(4-p¡r¡d¡lmet¡l)am¡no]fen¡l}carboxam¡da

N-{4-[(metoximetil)ciclobutil]fenil}{2-[(4-piridilmetil)amino](3-p¡rid¡l)}carboxam¡da

N-{4-[(hidrox¡metil)ciclobutil]fenil>{2-[(4-p¡ridilmetil)amino]fenil}carboxamida

N-{4-[(hidrox¡metil)ciclobutil]fenil>{2-[(4-p¡r¡dilmetil)amino](3-p¡ridil)}carboxam¡da

N44-[(metoximet¡l)c¡clopent¡l]fen¡l}{2-[(4-piridilmetkil)amino](3-piridil)}carboxamida

N-(4-[(metoximetil)ciclohexil]fenil}{2-[(4-piridilmetil)amino](3-piridil)}carboxamida

N-(7-oxoesplro[c¡clopentano-1,3-¡ndolln]-11 -il){2-[(4-pir¡dilmetil)amino]fen¡l}carboxamida

N-(7-oxoesp¡ro[c¡clopentano-1,3-¡ndolln]-11 -il){2-[(4-pir¡dilmetil)am¡no]fen¡l}carboxamida

N-(5-oxoesp¡ro[c¡clopropano-1,3-¡ndol¡n]-9-¡l){2-[(4-p¡r¡d¡lmet¡l)am¡no]fenil}carboxam¡da

N-(5-oxoespiro(ciclopropano-1,3-¡ndol¡n]-9-¡l){2-[(4-p¡r¡d¡lmet¡l}am¡no](3-p¡rid¡l)}carboxam¡da

N-[4-(c¡anoc¡clopent¡l)fen¡l][2-(1H-indazol-6-ilam¡no)(3-pir¡d¡l)]carboxamida N-[4-(cianociclobutil)fenil][2-(1 H-indazol-6-ilamino)(3-p¡ridil)]carboxamida N-[4-(cianocicloprop¡l)fenil][2-( 1 H-indazol-6-ilamino)(3-p¡r¡dil)]carboxamida

o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y

un soporte farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento del cáncer, de la diabetes y de la angiogénesis.

9. Uso de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un

medicamento para el tratamiento del cáncer, de la diabetes y de la angiogénesis.