Derivado de piridina sustituido con un heterociclo y un grupo fosfonoximetilo, y agente antifúngico que lo contiene.

Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (I):**Fórmula**

(en la que

R1 representa un átomo de hidrógeno,

un átomo de halógeno, un grupo amino, R11-NH- (en el que R11 representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo hidroxialquilo de C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo de C1-6, o un grupo alcoxi C1- 6-carbonil-alquilo de C1-6), R12-(CO)-NH- (en el que R12 representa un grupo alquilo de C1-6 o un grupo alcoxi C1-6- alquilo de C1-6), un grupo alquilo de C1-6, un grupo hidroxialquilo de C1-6, un grupo cianoalquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6, o un grupo alcoxi C1-6-alquilo de C1-6;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo amino, o un grupo dialquil C1-6-amino; uno de X e Y representa un átomo de nitrógeno, y el otro representa un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno;

el anillo A representa un anillo de piridina o un anillo de benceno;

R3-Z representa un grupo fenoxi, un grupo benciloxi, un grupo 2-fluoro-benciloxi, un grupo 3-fluoro-benciloxi, un grupo 4-fluoro-benciloxi, un grupo piridin-2-iloximetilo, un grupo 6-metil-piridin-2-iloximetilo, un grupo piridin-2- ilmetoxi, un grupo 6-metil-piridin-2-ilmetoxi, un grupo 4-metil-piridin-2-ilmetoxi, un grupo butoximetilo, y un grupo ciclopropilmetoxi, y

R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

o una sal del mismo.

Derivado de piridina sustituido con un heterociclo y un grupo fosfonoximetilo, y agente antifúngico que lo contiene

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridina sustituidos con un anillo heterocíclico y un grupo fosfonoximetilo, y a agentes antifúngicos que los contienen.

Antecedentes de la técnica En años recientes, el manejo de infecciones oportunistas se hecho más y más significativo más que nunca debido a un incremento en el número de personas ancianas y pacientes inmunocomprometidos como resultado de quimioterapias avanzadas o similares. Como se demuestra por el hecho de que las infecciones oportunistas ocurren una tras otra por diferentes patógenos avirulentos, se ha demostrado que el problema de la enfermedad infecciosa no termina, en tanto que existan enfermedades subyacentes que disminuyan las funciones inmunitarias de los pacientes. En consecuencia, las nuevas estrategias para el control de enfermedades infecciosas, incluyendo el problema de patógenos resistentes a fármacos, será uno de los aspectos importantes en la sociedad envejecida que está por venir.

En el campo de agentes antifúngicos, hasta ahora, por ejemplo, la anfotericina B, que se basa en un esqueleto de polieno, el fluconazol, el itraconazol y el voriconazol, que se basa en un esqueleto de azólico, o similares, se han desarrollado para el tratamiento de micosis profundamente arraigadas. La mayoría de los fármacos de preexistentes ya disponibles comercialmente tienen un mecanismo de acción similar, y actualmente la aparición de hongos o similares resistentes a azoles ha sido un problema.

En años recientes, como inhibidor de 1, 3-!-glucano sintetasa con un nuevo mecanismo, se han desarrollado los nuevos hexapéptidos cíclicos derivados de compuestos de origen natural caspofungina y micafungina, o similares; sin embargo, a partir del hecho de que estos agentes sólo existen en forma inyectable, no son todavía suficientemente prácticos como agentes antifúngicos.

Puesto que ha habido situaciones en las que los agentes antifúngicos preexistentes son insuficientes para el tratamiento de micosis profundamente arraigadas, existe una demanda y necesidad de desarrollo de agentes que se basen en un nuevo mecanismo y sean de elevada seguridad. En cuanto a la técnica relacionada relevante a agentes antifúngicos basados en tal nuevo mecanismo, los documentos de patente 1 y 2 describen derivados de piridina que demuestran efectos contra el comienzo, progresión, y persistencia de infecciones al inhibir la expresión de proteínas de la pared celular, al inhibir el ensamblaje de la pared celular y también la adhesión sobre las células, y evitando que patógenos muestren patogenicidad, inhibiéndose el proceso que transporta proteínas ancladas a GPI (glicosilfosfatidilinositol) a la pared celular.

A la luz de esta situación, se ha propuesto en el documento de patente 3 un derivado de piridina sustituido con un heteroanillo como agente antifúngico que tiene excelente acción antifúngica no vista en agentes antifúngicos convencionales, y también es superior en términos de sus propiedades, seguridad, y estabilidad metabólica.

Por otro lado, los documentos de patente 4 y 5 describen profármacos N-fosforiloximetílicos que son compuestos representados mediante la siguiente fórmula, como profármacos solubles en agua:

(en la que R1, R2, y R3 representan sustituyentes que incluyen un terciaria o amina secundaria parental, cada uno de R4 y R5 representa un resto orgánico o inorgánico, y X representa una sal orgánica o inorgánica catiónica) .

Sin embargo, los profármacos solubles en agua conocidos hasta ahora no tienen una excelente acción antifúngica basada en la inhibición del proceso de transporte de proteínas ancladas a GPI, ni son excelentes en términos de solubilidad en agua, estabilidad en una disolución acuosa, así como seguridad y cinética in vivo, y se ha deseado la creación de un mejor agente antifúngico. Documento de Patente 1: Panfleto de Publicación Internacional WO 02/04626 Documento de patente 2: Panfleto de Publicación Internacional WO 05/033079 5 Documento de patente 3: Panfleto de Publicación Internacional WO 07/052615 Documento de patente 4: Patente U.S. nº 6.235.728 B1 Documento de patente 5: Publicación de Patente Japonesa nº 2001-527083

Descripción de la invención Problemas a resolver por la invención A la luz de tales situaciones, es un objeto de la presente invención proporcionar un agente antifúngico que tiene excelente acción antifúngica, y también es excelente en términos de solubilidad en agua, su estabilidad en una disolución acuosa, y su seguridad y cinética in vivo.

Como resultado de la búsqueda diligente realizada a la luz de las situaciones anteriores, los inventores perfeccionaron la presente invención al descubrir que compuestos, que se representan mediante la siguiente fórmula 15 (I) :

y tienen un grupo fosfonoximetilo sobre un átomo de nitrógeno en un derivado de piridina, tienen excelente acción antifúngica y también son excelentes en términos de solubilidad en agua, estabilidad en una disolución acuosa, y seguridad y cinética in vivo.

Específicamente, en un primer aspecto de la presente invención, se proporciona:

[1] Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (I) :

(en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo amino, R11-NH- (en el que R11 25 representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo hidroxialquilo de C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo de C1-6,

o un grupo alcoxi C1-6-carbonil-alquilo de C1-6) , R12- (CO) -NH- (en el que R12 representa un grupo alquilo de C1-6 o un grupo alcoxi C1-6-alquilo de C1-6) , un grupo alquilo de C1-6, un grupo hidroxialquilo de C1-6, un grupo cianoalquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6, o un grupo alcoxi C1-6-alquilo de C1-6;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo amino, o un grupo dialquil C130 6-amino;

uno de X e Y representa un átomo de nitrógeno, y el otro representa un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno;

el anillo A representa un anillo de piridina o un anillo de benceno;

R3-Z representa un grupo fenoxi, un grupo benciloxi, un grupo 2-fluoro-benciloxi, un grupo 3-fluorobenciloxi, un grupo 4-fluoro-benciloxi, un grupo piridin-2-iloximetilo, un grupo 6-metil-piridin-2iloximetilo, un grupo piridin-2-ilmetoxi, un grupo 6-metil-piridin-2-ilmetoxi, un grupo 4-metil-piridin-2ilmetoxi, un grupo butoximetilo, y un grupo ciclopropilmetoxi, o una sal de los mismos.

[2] El compuesto o la sal del mismo según el apartado [1], en el que la sal del compuesto representado mediante la siguiente fórmula (I) es una sal representada mediante la siguiente fórmula (IA) :

en la que Q-representa un anión farmacéuticamente aceptable.

[3] El compuesto o la sal del mismo según el apartado [1], en el que la sal del compuesto representado mediante la siguiente fórmula (I) es una sal representada mediante la siguiente fórmula (IB) :

en la que J+ representa un catión farmacéuticamente aceptable.

[4] El compuesto o la sal del mismo según uno cualquiera de los apartados [1] a [3], en el que una estructura parcial representada mediante la siguiente fórmula (II) :

del compuesto representado por la fórmula (I) , (IA) , o (IB) anterior, representa una estructura parcial seleccionada del siguiente grupo:

[5] El compuesto o la sal del mismo según uno cualquiera de los apartados [1] a [4], en el que uno de X e Y representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un átomo de oxígeno.

[6] El compuesto o la sal del mismo según el apartado [4], en el que la estructura parcial representada mediante la siguiente fórmula (II) :

del compuesto representado por la fórmula (I) , (IA) , o (IB) anterior, representa una estructura parcial representada mediante la siguiente fórmula (III) :

o una estructura parcial representada mediante la siguiente fórmula (IV) :

[7] El compuesto o la sal del mismo según uno cualquiera de los apartados [1] a [6], en el que tanto X como Y representan átomos de nitrógeno.

[8] El compuesto o la sal del mismo según el apartado [7], en el que la estructura parcial representada mediante la siguiente fórmula (II) :

del compuesto representado por la fórmula (I) , (IA) , o (IB) anterior, representa una estructura parcial representada mediante la siguiente fórmula (V) :

o una estructura parcial representada mediante la siguiente fórmula (VI) :

[9] El compuesto o la sal del mismo según uno cualquiera de los apartados [1] a [8], en el que R2 representa 5 un grupo amino.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (I) :

(en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo amino, R11-NH- (en el que R11 representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo hidroxialquilo de C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo de C1-6, o un grupo alcoxi C16-carbonil-alquilo de C1-6) , R12- (CO) -NH- (en el que R12 representa un grupo alquilo de C1-6 o un grupo alcoxi C1-6alquilo de C1-6) , un grupo alquilo de C1-6, un grupo hidroxialquilo de C1-6, un grupo cianoalquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6, o un grupo alcoxi C1-6-alquilo de C1-6;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo amino, o un grupo dialquil C1-6-amino;

uno de X e Y representa un átomo de nitrógeno, y el otro representa un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno;

el anillo A representa un anillo de piridina o un anillo de benceno;

R3-Z representa un grupo fenoxi, un grupo benciloxi, un grupo 2-fluoro-benciloxi, un grupo 3-fluoro-benciloxi, un grupo 4-fluoro-benciloxi, un grupo piridin-2-iloximetilo, un grupo 6-metil-piridin-2-iloximetilo, un grupo piridin-2ilmetoxi, un grupo 6-metil-piridin-2-ilmetoxi, un grupo 4-metil-piridin-2-ilmetoxi, un grupo butoximetilo, y un grupo ciclopropilmetoxi, y

R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

o una sal del mismo.

2. El compuesto o la sal del mismo según la reivindicación 1, en el que la sal del compuesto representado mediante la siguiente fórmula (I) es una sal representada mediante la siguiente fórmula (IA) :

en la que Q-representa un anión farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto o la sal del mismo según la reivindicación 1, en el que la sal del compuesto representado mediante la siguiente fórmula (I) es una sal representada mediante la siguiente fórmula (IB) :

en la que J+ representa un catión farmacéuticamente aceptable

4. El compuesto o la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que una estructura parcial representada mediante la siguiente fórmula (II) :

del compuesto representado mediante la fórmula (I) , (IA) , o (IB) anterior representa una estructura parcial seleccionada del siguiente grupo:

5. El compuesto o la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que uno de X e Y representa un átomo de nitrógeno y el otro representa un átomo de oxígeno.

6. El compuesto o la sal del mismo según la reivindicación 4, en el que la estructura parcial representada mediante la siguiente fórmula (II) :

del compuesto representado por la fórmula (I) , (IA) , o (IB) anterior representa una estructura parcial representada por la siguiente fórmula (III) :

o una estructura parcial representada por la siguiente fórmula (IV) :

7. El compuesto o la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que ambos X e Y representan átomos de nitrógeno.

8. El compuesto o la sal del mismo según la reivindicación 7, en el que la estructura parcial representada por la siguiente fórmula (II) :

del compuesto representado por la fórmula (I) , (IA) , o (IB) anterior representa una estructura parcial representada mediante la siguiente fórmula (V) :

o una estructura parcial representada mediante la siguiente fórmula (VI) :

9. El compuesto o la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R2 representa un grupo amino.

10. El compuesto o la sal del mismo según la reivindicación 9, en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un 15 grupo amino, o un grupo alcoxi C1-6-alquilo de C1-6.

11. El compuesto o la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 representa un grupo amino y R2 representa un átomo de hidrógeno.

12. El compuesto o la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Z representa un átomo de oxígeno, -CH2O- u -OCH2-.

13. El compuesto de 2-amino-1- ( (fosfonoxi) metil) -3- (3- ( (4- ( (2-piridiniloxi) metil) fenil) metil) -5-isoxazolil) -piridinio según la reivindicación 1, que está representado por

o una sal del mismo.

14. Una composición farmacéutica que comprende: el compuesto o la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

15. Un medicamento que comprende: el compuesto o la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

16. Un agente antifúngico que comprende como ingrediente activo el compuesto o la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

17. Un uso del compuesto o la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un agente antifúngico.

FIG.15

CAMBIO EN LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DEL COMPUESTO DEL EJEMPLO 1 Y FORMA ACTIVA

CONCENTRATION DE COMPUESTO DEL EJEMPLO 1 DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN DE 3 mg/kg DE COMPUESTO DEL EJEMPLO 1 (CALCULADO COMO FORMA ACTIVA)

CONCENTRATION DE FORMA ACTIVA DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN DE 3 mg/kg DE COMPUESTO DEL EJEMPLO 1 (CALCULADO COMO FORMA ACTIVA)

CONCENTRATION DE FORMA ACTIVA DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN DE 3 mg/kg DE FORMA ACTIVA

FIG.16 CAMBIO EN LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE LA FORMA ACTIVA

CAMBIO EN LA CONCENTRACIÓN DE FORMA ACTIVA DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN DE 0, 4 mg/kg DE COMPUESTO DEL EJEMPLO 1 (CALCULADO COMO FORMA ACTIVA)

CAMBIO EN LA CONCENTRACIÓN DE FORMA ACTIVA DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN DE 0, 4 mg/kg DE COMPUESTO DE FORMA ACTIVA