Conjugados poliméricos de K-252A y sus derivados.

Un conjugado polimérico de un compuesto de indolocarbazol de la fórmula general (I):

**Fórmula**

donde Ra y Rb son de forma independiente un hidrógeno o un resto orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, carboxilo o alcoxicarbonilo; o

Ra y Rb juntos forman una estructura cíclica de 5-7 miembros, preferentemente de miembros condensada directamente con la estructura del núcleo de indolo[2,3-a]carbazol, que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos, preferentemente átomos de nitrógeno, y que contiene opcionalmente un grupo carbonilo y estando la estructura cíclica no sustituida o sustituida por al menos un grupo sustituyente seleccionado a partir de un grupo carbonilo o W1 o W2 y donde si un miembro heteroátomo de la estructura cíclica es nitrógeno, el nitrógeno está sustituido por el 15 resto R3; y

donde Rc y Rd son

(a) de forma independiente hidrógeno o un resto orgánico seleccionado entre el grupo que consiste de alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o alcoxicarbonilo; o

uno de Rc y Rd se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido e hidroxi, mientras que el otro uno de Rc y Rd es un resto cíclico de 3-7 miembros, donde el resto cíclico está no sustituido o sustituido por al menos un grupo funcional adecuado para la conjugación de un resto polimérico, o

(b) Rc y Rd juntos forman un resto cíclico de 3-7 miembros, donde el resto cíclico está no sustituido o sustituido por al menos un grupos funcional adecuado para la conjugación de un resto polimérico, y

donde R1 y R2 son restos iguales o diferentes y cada uno se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en:

a) hidrógeno, halógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, acilo, nitro, carbamoílo, alquilaminocarbonilo inferior, -NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, alquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, arilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, carbamoílo, acilo o R5 y R6 se combinan con un átomo de nitrógeno procedente de un grupo heterocíclico.

Conjugados poliméricos de K-252a y sus derivados.

La presenteinvención se refiere a novedosos conjugados poliméricos de K-252a y sus derivados y a su uso para la preparación de una composición farmacéutica útil para la prevención, alivio y tratamiento de las patologías asociadas a quinasas. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) para su uso en la prevención, alivio y tratamiento de patologías asociadas a HMGB1. En un aspecto concreto, la invención se refiere al uso de novedosos conjugados poliméricos de K-252a y sus derivados en la preparación de una composición farmacéutica útil para la prevención, el alivio y el tratamiento de trastornos neurológicos, neuropatías y trastornos neurodegenerativos del sistema nervioso central y periférico. En un aspecto preferido adicional, la invención se refiere al uso de los conjugados poliméricos en la preparación de una composición farmacéutica útil para la prevención, el alivio y el tratamiento de patologías cutáneas, en particular patologías cutáneas asociadas con una excesiva proliferación de queratinocitos, en particular, psoriasis. En un aspecto más adicional, la invención se refiere a los conjugados poliméricos para su uso en la prevención, el alivio y el tratamiento del dolor relacionado con NGF. De forma más específica, la presente invención se refiere a un conjugado polimérico de K-252a y sus derivados, donde el polímero es polietilenglicol o metoxipolietilenglicol.

K-252a es un alcaloide lipofílico aislado por primera vez del hongo del suelo Nocardiopsis sp (documento WO 20 97/38120) , que tiene un esqueleto de indolocarbazol representado por la siguiente fórmula:

K-252a inhibe fuertemente la proteína quinasa C (PKC) , que juega un papel central en la regulación de las funciones celulares, y tiene diversas actividades tales como la acción de inhibir la contracción del músculo liso (Jpn. 3. Pharmacol. 43 (supl.) : 284, 1987) , la acción de inhibir la excreción de serotonina (Yamada y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 144: 35-40, 1987) , la acción de inhibir el alargamiento de los axones de neuronas (Koizumi y col., J. Neurosci. Res. 8: 715, 1988) , la acción de inhibir la liberación de histamina (Morita y col., Allergy 43: 100-104, 1988) , la acción de inhibir la quinasa de cadena ligera de la miosina del músculo liso (Nakanishi y col., J. Biol. Chem. 263:

6215-6219, 1988) , acción antiinflamatoria (Papp y col., Acta Physiol. Hung. 80: 423-425, 1992) , la actividad de supervivencia celular (Glicksman y col., J. Neurochem. 64: 1502-1512, 1995) , etc. Se ha descrito también en Grove y col., Exp. Cell Res., 193: 175-182, 1991 que K-252a tiene la actividad de inhibir la producción de IL-2. Se ha conseguido también la síntesis completa de K-252a (Wood y col., J. Am. Chem. Soc. 117: 10413-10414, 1995) .

El factor de crecimiento nervioso (NGF) es la neurotrofina mejor caracterizada y se requiere para el desarrollo y función normales de determinadas neuronas sensoriales y colinérgicas (Levi-Montalcini, Annu. Rev. Neurosci. 5: 341-362, 1982) . Los receptores neurotróficos de alta afinidad, los trk, comprenden una familia de proteínas que consiste en trk A, trk B, y trk C (Knusel y col., J. Neurochem. 59: 715-722, 1992) . Los miembros de esta familia de receptores son proteínas asociadas a membrana que presentan actividad tirosina quinasa. La interacción de un ligando de la neurotrofina con trks induce la fosforilación de restos tirosina específicos en el receptor. La fosforilación de los trk es una respuesta inmediata a la unión de la neurotrofina. Es un requisito absoluto para la activación de las rutas enzimáticas que regulan las respuestas funcionales de la célula a las neurotrofinas (Klein y col., Cell 65: 189197, 1991; Lamballe y col., Cell 66: 967-979, 1991) . K-252a es un inhibidor de varias enzimas, que incluyen los trk. Consistente con este efecto, K-252a bloquea la supervivencia celular mediada por NGF en algunos ensayos 45 celulares in vitro (Koizumi y col., J. Neurosci. 8: 715-721, 1988; Doherty y col., Neurosci. Lett. 96: 1-6, 1989; Matsuda y col., Neurosci. Lett. 87: 11-17, 1988) , ya que afecta al estado de fosforilación de los trk.

En la bibliografía se muestra el potencial terapéutico de K-252a y sus derivados, como por ejemplo, el análogo de bis-etil-tiometilo CEP-1347, en enfermedades neurodegenerativas (Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 451-74; Neurochem Int. Nov-Dic de 2001; 39 (5-6) : 459-68; Neuroport. 2000 Nov 9; 11 (16) : 3453-6; Neuroscience. 1998 Sep; 86 (2) : 461-72; Brains Res. 1994 Jul 4; 650 (1) : 170-4) .

Los queratinocitos, un componente celular clave para la homeostasia y los procesos patofisiológicos de la piel, secretan numerosas citoquinas y son estimulados por diversos factores de crecimiento. NGF se sintetiza en la piel y estimula de forma significativa la proliferación de queratinocitos humanos normales en un cultivo de una manera dependiente de la dosis. Este efecto puede evitarse mediante la adición de K-252a, que es un inhibidor específico del receptor de NGF de alta afinidad (trk) , sugiriendo de esta manera que el efecto de NGF sobre los queratinocitos humanos está mediado por el receptor NGF de alta afinidad. De esta manera, NGF podría actuar como una citoquina en la piel humana y tomar parte en trastornos de proliferación de los queratinocitos (Pincelli y col., J. Invest. Dermatol. 103:13-18, 1994) . Se han estudiado de forma extensa la inflamación neurogénica y el papel de NGF en la psoriasis. Existen niveles crecientes de NGF en los queratinocitos y regulación en exceso del receptor de NGF en los nervios cutáneos de las placas psoriáticas. NGF puede afectar a todos los episodios patológicos emergentes notificados en la psoriasis, tales como la proliferación de queratinocitos, la angiogénesis, la activación de los linfocitos T, la expresión de la molécula de adhesión, la proliferación de nervios cutáneos, y la regulación en exceso de neuropéptidos. En un estudio controlado por placebo en doble ciego, el papel de NGF y del receptor de NGF en la psoriasis se abordó en un sistema in vivo utilizando el modelo de piel de ratón-humano inmunodeficiente combinado grave (SCID) de la psoriasis. Las placas psoriáticas trasplantadas en los ratones SCID se trataron con K252a. La psoriasis mejoró significativamente tras 2 semanas de tratamiento. (Raychaudhuri y col., J. Invest. Dermatol. 122:812-819, 2004) .

Se ha notificado además que NGF tiene un papel crucial en la generación de dolor e hiperalgesia en algunos estados de dolor agudo y crónico. La expresión de NGF es elevada en tejidos lesionados e inflamados, y la activación del receptor de NGF de la tirosina quinasa TrkA en neuronas nociceptivas estimula y potencia la señalización del dolor mediante múltiples mecanismos. Se espera que el antagonismo de NGF sea una solución terapéutica muy eficaz en muchas patologías dolorosas, y que esté exenta de los efectos adversos de los tradicionales fármacos analgésicos [Hefti FF y col. Trends Pharmacol. Sci. (2006) 27:85-91]. La evidencia indica que se requieren los receptores TrkA para las acciones nociceptivas de NGF. La mayoría de los inhibidores de los receptores de la tirosina quinasa bloquean la unión del ATP al dominio catalítico de la tirosina quinasa [Madhusudan S y col. Clin. Biochem. (2004) 37: 618-635]. El alcaloide K-252a inhibe la señalización de Trk fuertemente y atenúa la hipersensibilidad en un modelo animal de dolor de páncreas [Winston JH y col. J. Pain (2003) 4: 329-337]. Sin embargo, K-252a carece de selectividad para TrkA debido a que es un potente inhibidor de algunas quinasas. Esto significa que es probable que K-252a tenga muchos efectos adversos que no están relacionados con la inhibición de TrkA.

La solicitud de patente WO 2005/014003 describe el uso de inhibidores de la tirosina quinasa de origen microbiano que pertenecen a la familia de K-252, para preparar medicamentos tópicos capaces de inhibir la proliferación excesiva de queratinocitos característica de trastornos tales como la psoriasis y tumores de la piel.

B.H. Long y B.N. Balasubramanian (Non-camptothecin topoisomerase I active compounds as potential anticancer agents, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2000, Reino Unido; Vol. 10, nº. 5, páginas 635-666) describen que se pueden usar indocarbazoles como estabilizantes intermedios de la topoisomerasa I en la quimioterapia contra el cáncer. Se describe, entre otros, el compuesto k-252a.

La solicitud de patente Europea EP 0 303 697 A1 describe novedosos derivados de K252, entre ellos K-252a. Los compuestos activos son sustancias fisiológicamente activas que tienen actividad inhibidora de la proteína quinasa C y actividad oncostática.

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1. Un conjugado polimérico de un compuesto de indolocarbazol de la fórmula general (I) :

donde Ra y Rb son de forma independiente un hidrógeno o un resto orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior

sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, carboxilo o alcoxicarbonilo; o Ra y Rb juntos forman una estructura cíclica de 5-7 miembros, preferentemente de 5 miembros condensada directamente con la estructura del núcleo de indolo[2, 3-a]carbazol, que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos, preferentemente átomos de nitrógeno, y que contiene opcionalmente un grupo carbonilo y estando la estructura cíclica no sustituida o sustituida por al menos un grupo sustituyente seleccionado a partir de un grupo carbonilo o W1

o W2 y donde si un miembro heteroátomo de la estructura cíclica es nitrógeno, el nitrógeno está sustituido por el resto R3; y donde Rc y Rd son (a) de forma independiente hidrógeno o un resto orgánico seleccionado entre el grupo que consiste de alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o alcoxicarbonilo; o uno de Rc y Rd se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido e hidroxi, mientras que el otro uno de Rc y Rd es un resto cíclico de 3-7 miembros, donde el resto cíclico está no sustituido o sustituido por al menos un grupo funcional adecuado para la conjugación de un resto polimérico, o (b) Rc y Rd juntos forman un resto cíclico de 3-7 miembros, donde el resto cíclico está no sustituido o sustituido por al menos un grupos funcional adecuado para la conjugación de un resto polimérico, y

donde R1 y R2 son restos iguales o diferentes y cada uno se selecciona de forma independiente entre el grupo que consiste en:

a) hidrógeno, halógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, acilo, nitro, carbamoílo, alquilaminocarbonilo inferior, -NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, alquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, arilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, carbamoílo, acilo o R5 y R6 se combinan con un átomo de nitrógeno procedente de un grupo heterocíclico, b) –CO (CH2) jR4, donde j es 1 a 6 y R4 se selecciona entre el grupo que consiste en

(i) hidrógeno, halógeno, -N3,

(ii) –NR5R6, donde R5 y R6 son tal como se ha definido anteriormente,

(iii) –SR7, donde R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, arilo 45 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, (CH2) aCO2R10, (donde a es 1 o 2, y donde R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior sustituido o no sustituido) y – (CH2) aCO2NR5R6,

(iv) –OR8, -OCOR8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido,

alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no 50 sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido c) –CH (OH) (CH2) jR4 donde j y R4 son tal como se ha definido anteriormente; d) - (CH2) dCHR11CO2R12 o - (CH2) dCHR11CONR5R6, donde d es 0 a 5, R11 es hidrógeno, -CONR5R6, o -CO2R13 (donde R13 es hidrógeno o un alquilo inferior sustituido o no sustituido) y R12 es hidrógeno o un alquilo inferior sustituido o no sustituido;

e) - (CH2) kR14 es 2 a 6 y R14 es halógeno, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -COOR15, -OR15, (donde R15 es hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o acilo) , -SR7 (donde R7 es tal como se ha definido anteriormente) --CONR5R6, -NR5R6 son tal como se ha definido anteriormente) o –N3;

f) -CH=CH (CH2) mR16, donde m es 0 a 4, y R16 es hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -COOR15, -OR15 (donde R15 es tal como se ha definido anteriormente) – CONR5R6 o –NR5R6 (donde R5 y R6 son tal como se ha definido anteriormente) ; g) -CH=C (CO2R12) 2 donde R12 es tal como se ha definido anteriormente;

h) -C≡C (CH2) nR16, donde n es 0 a 4 y R16 es tal como se ha definido anteriormente;

(i) -CH2OR22, donde R22 es trialquilo inferior en el que tres grupos de alquilo inferior son iguales o diferentes o donde R22 tiene el mismo significado que R8.

(j) -CH (SR23) 2 y -CH2-SR7 donde R23 es alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior y donde R7 es tal como se ha definido anteriormente, y

R3 es hidrógeno, halógeno, acilo, carbamoílo, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido o amino; y W1 y W2 son, de forma independiente hidrógeno, hidroxi o W1 y W2 juntos representan oxígeno;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

caracterizado por que el compuesto de fórmula (I) tiene al menos un grupo funcional con el que se conjuga un resto polimérico, donde el al menos un grupo funcional al que se conjuga el resto polimérico se selecciona entre un grupo hidroxi, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior y/u oxima y

en el que el término “alquilo inferior” cuando se usa solo o en combinación con otros grupos se refiere a un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que contiene entre 1-6 átomos de carbono, el término “alquenilo inferior” se refiere a un grupo alquenilo C2-C6 que puede ser de cadena lineal o ramificada y puede estar en la forma Z o E, el término “alquinilo inferior” se refiere a un grupo alquinilo C2-C6 que puede ser de cadena lineal o ramificada, y

el término “alcoxi inferior” se refiere a un grupo alcoxi que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono.

2. Un conjugado polimérico de la reivindicación 1, donde el compuesto de indolocarbazol de fórmula (I) es un compuesto de la fórmula general (II)

3. Un conjugado polimérico de la reivindicación 1 o 2 representado por la siguiente fórmula (III) :

donde R1, R2, R3 y W1 y W2 son tal como se define en la reivindicación 1, y donde X representa –L1-X’ e Y representa –L2-Y’, donde al menos uno de X’ e Y’ es un polímero, tanto lineal como ramificado, que se une mediante L1 y/o L2 al resto de tetrahidrofurano del compuesto de fórmula (III) ; L1 y/o L2 son un enlace químico covalente o un grupo enlazador; cuando Y’ es un polímero, y X’ no es un polímero, L1 es un enlace químico covalente y X ’ se selecciona entre el grupo que consiste en

(a) hidrógeno, hidroxialquilo inferior, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior,

(b) -CONR17aR17b, donde R17a y R17b se seleccionan cada uno de forma independiente entre

(i) hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior,

(ii) -CH2R18; donde R18 es hidroxi, o

(iii) -NR19R20, donde R19 o R20 se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o R19 o R20 son de forma independiente el resto de un αaminoácido en el que se excluye el grupo hidroxi del grupo carboxilo, o R19 o R20 se combinan con un átomo de nitrógeno para formar un grupo heterocíclico; y

(c) –CH=N-R21, donde R21 es hidroxi, alcoxi inferior, amino, guanidino, o imidazolilamino;

cuando X’ es un polímero, e Y’ no es un polímero, L2 es un enlace químico covalente e Y’ se selecciona entre hidroxi, alcoxi inferior , aralquiloxi, o aciloxi;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El conjugado polimérico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el polímero es un polímero seleccionado entre polialquilenglicol, óxido de polialquileno, ácido poliacrílico, poliacrilato, poliacrilamida o derivados de N-alquilo de los mismos, ácido polimetacrílico, polimetacrilato, ácido polietilacrílico, polietilacrilato, polivinilpirrolidona, poli (alcohol vinílico) , ácido poliglicólico, ácido poliláctico, ácido poli (láctico-co-glicólico) , dextrano, quitosán o poliaminoácido.

5. El conjugado polimérico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el polímero es un polímero seleccionado entre polietilenglicol (PEG) o metoxi-polietilenglicol (m-PEG) .

6. El conjugado polimérico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el polímero es un polímero que tiene un peso molecular de 100 a 100 000 da.

7. El conjugado polimérico de la reivindicación 5 o 6, donde el polímero es PEG o mPEG con un peso molecular promedio de 2000 a 5000 Da.

8. El conjugado polimérico de la reivindicación 5 o 6 donde el polímero es PEG o mPEG con un peso molecular promedio de 550 Da o 1100 Da.

9. El conjugado polimérico de cualquier reivindicación desde la 3 a la 8, donde el enlace químico entre el polímero y el compuesto de las fórmulas (I) o (II) o donde el L1 y/o L2 de fórmula (III) se selecciona entre un enlace carbamato, un enlace éter, un en enlace éster, un enlace de carbono, un enlace amida y/o un enlace amina.

10. El conjugado polimérico de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, donde R1, R2, R3, W1, y W2 son hidrógeno,

Y’ es un polímero y X’ es metoxicarbonilo o carboxilo

11. El conjugado polimérico de la reivindicación 10, donde L2 es un enlace éter o carbamato.

12. El conjugado polimérico de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, donde R1, R2, W1, y W2 son hidrógeno, X’ es un polímero e Y’ es hidroxi.

13. El conjugado polimérico de la reivindicación 12, donde L1 es un enlace amina o amida.

14. El conjugado polimérico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso como un agente activo en un medicamento.

15. El conjugado polimérico de la reivindicación 14 para uso como un agente activo en un medicamento tópico.

16. El conjugado polimérico de la reivindicación 14 para uso como un agente activo en un medicamento para tratamiento sistémico

17. La composición farmacéutica que comprende al menos un conjugado polimérico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, opcionalmente junto con portadores, adyuvantes, diluyentes o/y aditivos farmacéuticamente aceptables.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 para aplicación diagnóstica.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 para aplicación terapéutica.

20. Uso de un conjugado polimérico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para la prevención, el alivio o/y el tratamiento de patologías asociadas a HMGB1.

21. Uso de la reivindicación 20, donde las patologías asociadas a HMGB1 son estenosis, restenosis, ateroesclerosis, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes, tumores, enfermedades infecciosas, sepsia, lesión pulmonar inflamatoria aguda, lupus eritematoso, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades del sistema nervioso central y periférico y esclerosis múltiple.

22. El uso de la reivindicación 21, donde la patología asociada a HMGB1 es estenosis o restenosis.

23. El uso de las reivindicaciones 20 a 22, donde el conjugado polimérico se inmoviliza de forma reversible sobre la superficie del dispositivo médico.

24. Uso de un conjugado polimérico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para la prevención, el alivio y/o el tratamiento de trastornos neurológicos, neuropatías y trastornos neurodegenerativos del sistema nervioso central y periférico.

25. Uso de un conjugado polimérico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para la prevención, el alivio, o/y el tratamiento de patologías cutáneas.

26. Uso de la reivindicación 25, donde las patologías cutáneas se caracterizan por la hiperproliferación de los queratinocitos.

27. Uso de la reivindicación 25 o la reivindicación 26, donde las patologías cutáneas son psoriasis, dermatitis atópica, eczema crónico, acné, psoriasis, pitiriasis rubra pilaris, queloides, cicatrices hipertróficas y tumores de la piel.

28. Uso de la reivindicación 27, donde la patología cutánea es psoriasis.

29. Uso de un conjugado polimérico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para la prevención, el alivio, o/y el tratamiento del dolor y la hiperalgesia relacionados con NGF.

30. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, donde el medicamento se prepara para su administración tópica.

31. Uso de la reivindicación 30, donde la administración se hace en forma de liposomas.

32. Uso de un conjugado polimérico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para la prevención, el alivio y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, lesión por reperfusión tras trasplante de órgano,

afecciones cardiovasculares, enfermedades obstétricas y ginecológicas, enfermedades infecciosas, enfermedades alérgicas y atópicas, patologías de tumores sólidos y líquidos, enfermedades de rechazo al trasplante, enfermedades congénitas, enfermedades dermatológicas, enfermedades neurológicas, caquexia, enfermedades renales, dolencias por intoxicación iatrogénica, enfermedades metabólicas e idiopáticas, y enfermedades oftalmológicas.

33. Uso de un conjugado polimérico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para la prevención, el alivio y/o el tratamiento de la enfermedad de Behçet, el síndrome de Sjögren, vasculitis, uveítis, retinopatías.

34. Uso de las reivindicaciones 29, 32 o 33 donde el medicamento es para la administración sistémica.

Figura 9a Tabla a: Inhibición de la tirosina quinasa por K-252a

Quinasa K-252a (200 nM) Ref Ref. cpd (nM)

ABL -14, 2 86, 2 Estaurosporina (1000)

ARG 0, 1 89, 6 Estaurosporina (3000)

TNK1 94, 8 89, 2 Estaurosporina (3)

ALK 69, 5 93, 8 Estaurosporina (30)

AXL 51, 5 85, 1 Estaurosporina (3000)

MER 80, 8 90, 7 Estaurosporina (100)

CSK 43, 0 88, 8 Estaurosporina (300)

EGFR 16, 4 91, 4 Estaurosporina (10000)

HER2 7, 7 65, 6 Estaurosporina (10000)

HER4 39, 4 94, 1 Estaurosporina (10000)

EphA2 8, 9 93, 7 Estaurosporina (10000)

EphB2 0, 4 83, 7 Estaurosporina (1000)

EphB4 13, 3 92, 7 Estaurosporina (10000)

FAK • 53, 5 90, 4 Estaurosporina (100)

FGFR1 57, 9 91, 4 Estaurosporina (100)

FGFR2 67, 2 96, 7 Estaurosporina (100)

IGF1R 40, 6 98, 6 Estaurosporina (3000)

INSR 38, 0 93, 3 Estaurosporina (1000)

JAK1 83, 1 82, 8 Estaurosporina (30)

JAK2 99, 5 96, 3 Estaurosporina (3)

JAK3 100, 4 97, 8 Estaurosporina (3)

TYK2 98, 1 94, 5 Estaurosporina (3)

MET 83, 2 87, 0 Estaurosporina (300)

RON 5, 2 81, 6 Estaurosporina (10000)

FLT3 95, 8 94, 0 Estaurosporina (3)

CSFR 55, 7 89, 1 Estaurosporina (30)

KIT 87, 3 96, 7 Estaurosporina (10)

PDGFRa 96, 1 93, 5 Estaurosporina (3)

PDGFR6 98, 1 98, 7 Estaurosporina (0, 3)

RET 94, 2 88, 1 Estaurosporina (30)

Figura 9a (continuación)

Quinasa K-252a (200 nM) Ref Ref. cpd (nM)

BLK 83, 5 94, 9 Estaurosporina (30)

BRK 35, 8 87, 4 Estaurosporina (10000)

FGR 85, 6 88, 7 Estaurosporina (10)

FYN 67, 2 98, 9 Estaurosporina (100)

HCK 68, 2 96, 1 Estaurosporina (30)

LCK 65, 2 97, 6 Estaurosporina (100)

LYNa 58, 9 95, 2 Estaurosporina (100)

LYNb 51, 2 96, 4 Estaurosporina (100)

SRC 20, 6 90, 0 Estaurosporina (3000)

SRM 0, 4 74, 0 Estaurosporina (10000)

YES 65, 1 94, 1 Estaurosporina (30)

TrkA 97, 6 93, 4 Estaurosporina (3)

TrkB 98, 2 67, 3 Estaurosporina (0, 3)

TrkC 94, 4 86, 2 Estaurosporina (10)

FLT1 73, 9 94, 8 Estaurosporina (300)

KDR 62, 9 87, 7 Estaurosporina (300)

Tabla b: Inhibición de la Serina/treonina quinasa por K-252ª Figura 9a (continuación)

Quinasa K-252a (200 nM) Ref Ref. cpd (nM)

PKACa 69, 4 94, 9 Estaurosporina (30)

PKCa 64, 4 97, 8 Estaurosporina (30)

PKCt 60, 9 98, 8 Estaurosporina (3)

PKCy 53, 3 94, 3 Estaurosporina (10)

CaMK4 0, 0 88, 4 Estaurosporina (3000)

CaMK2a 83, 9 92, 9 Estaurosporina (30)

CHK1- 92, 8 91, 1 Estaurosporina (10)

MAPKAPK2 44, 3 90, 5 Estaurosporina (1000)

CHK2 93, 9 97, 1 Estaurosporina (300)

CDK/CycA 75, 5 95, 7 Estaurosporina (30)

Quinasa K-252a (200 nM) Ref Ref. cpd (nM)

Erk1 32, 0 80, 2 5-yodotubericidina (10000)

Erk2 14, 2 62, 1 5-yodotubericidina (10000)

JNK1 94, 3 82, 1 Inhibidor de JNK II (300)

JNK2 91, 4 92, 8 Inhibidor de JNK II (300)

p38a -1, 5 87, 9 SB202190 (300)

p3813 -0, 2 55, 7 SB202190 (300)

AurA 91, 9 84, 9 Estaurosporina (30)

IKKB 2, 7 47, 9 Estaurosporina (10000)

MAP2K3 100, 0 84, 5 Estaurosporina (30)

MAP2K7 68, 2 85, 8 Estaurosporina (3000)

IRAK4 51, 9 95, 9 Estaurosporina (10000)

Figura 9b

Tabla a: Inhibición de la tirosina quinasa por CT327

Quinasa CT327 (200 nM) Ref Ref. cpd (nM)

ABL 2, 2 89, 3 Estaurosporina (1000)

ARG 1, 6 90, 7 Estaurosporina (3000)

TNK1 13, 0 84, 0 Estaurosporina (3)

ALK 9, 5 93, 9 Estaurosporina (30)

AXL -2, 2 90, 3 Estaurosporina (3000)

MER -0, 1 84, 2 Estaurosporina (100)

CSK 1, 0 91, 0 Estaurosporina (300)

EGFR 2, 9 85, 3 Estaurosporina (10000)

HER2 -1, 4 37, 8 Estaurosporina (10000)

HER4 5, 3 88, 2 Estaurosporina (10000)

EphA2 -4, 8 87, 7 Estaurosporina (10000)

EphB2 -2, 9 83, 6 Estaurosporina (1000)

EphB4 15, 1 83, 5 Estaurosporina (10000)

FAK 3, 8 84, 5 Estaurosporina (100)

FGFR1 1, 0 90, 0 Estaurosporina (100)

FGFR2 6, 0 95, 8 Estaurosporina (100)

IGF1R 4, 5 90, 4 Estaurosporina (3000)

1NSR 3, 0 92, 8 Estaurosporina (1000)

JAK1 3, 1 90, 8 Estaurosporina (30)

JAK2 30, 9 96, 0 Estaurosporina (3)

JAK3 27, 1 86, 7 Estaurosporina (3)

TYK2 16, 2 90, 4 Estaurosporina (3)

MET 6, 2 73, 8 Estaurosporina (300)

RON -0, 7 69, 1 Estaurosporina (10000)

FLT3 24, 7 85, 9 Estaurosporina (3)

CSFR -5, 7 87, 8 Estaurosporina (30)

KIT -3, 3 96, 7 Estaurosporina (10)

PDGFRa 7, 7 91, 6 Estaurosporina (3)

PDGFR 13, 9 80, 9 Estaurosporina (0, 3)

RET 8, 0 88, 9 Estaurosporina (30)

Figura 9b (continuación)

Quinasa CT327 (200 nM) Ref Ref. cpd (nM)

BLK 11, 1 94, 1 Estaurosporina (30)

BRK -5, 4 71, 3 Estaurosporina (10000)

FGR -0, 2 85, 3 Estaurosporina (10)

FYN -5, 1 95, 6 Estaurosporina (100)

HCK -3, 1 90, 2 Estaurosporina (30)

LCK 15, 9 96, 5 Estaurosporina (100)

LYNa 6, 9 94, 8 Estaurosporina (100)

LYNb 2, 2 93, 0 Estaurosporina (100)

SRC 4, 7 86, 7 Estaurosporina (3000)

SRM -0, 8 61, 4 Estaurosporina (10000)

YES 5, 0 85, 8 Estaurosporina (30)

TrkA 55, 0 88, 0 Estaurosporina (3)

TrkB 11, 6 46, 1 Estaurosporina (0, 3)

TrkC 16, 3 86, 3 Estaurosporina (10)

FLT1 3, 9 94, 6 Estaurosporina (300)

KDR 7, 5 90, 8 Estaurosporina (300)

Tabla b: Inhibición de la Serina/treonina quinasa por CT327 Figura 9b (continuación) Figura 10

Quinasa CT327 (200 nM) Ref Ref. cpd (nM)

AKT2 0, 9 90, 7 , Estaurosporina (1000)

PKACa -1, 8 93, 8 Estaurosporina (30)

PKCa -2, 0 96, 1 Estaurosporina (30)

PKCE 0, 7 102, 1 Estaurosporina (3)

PKCy -2, 1 94, 3 Estaurosporina (10)

CaMK4 , 0, 5 87, 9 Estaurosporina (3000)

Ca M K2a 0, 9, 96, 1 Estaurosporina (30)

CHK1 4, 8 93, 5 Estaurosporina (10)

MAPKAPK2 -0, 3 81, 6 Estaurosporina (1000)

CHK2 3, 0 98, 1 Estaurosporina (300)

Quinasa CT327 (200 nM) Ref Ref. cpd (nM)

CDK/CycA -7, 8 95, 0 Estaurosporina (30)

Erk1 -4, 2 76, 9 5-yodotubericidina (10000)

Erk2 3, 6 67, 5 5-yodotubericidina (10000)

JNK1 3, 9 55, 3 Inhibidor de JNK II (300)

JNK2 4, 0 90, 8 Inhibidor de JNK II (300)

JNK3 14, 7 89, 7 Inhibidor de JNK II (1000)

p38a -1, 9 92, 3 SB202190 (300)

p380 4, 4 81, 1 SB202190 (300)

AurA -1, 1 85, 5 Estaurosporina (30)

IKKB -2, 7 53, 8 Estaurosporina (10000)

MAP2K1 6, 1 65, 0 Estaurosporina (3)

MAP2K3 40, 7 78, 0 Estaurosporina (100)

MAP2K7 8, 5 92, 5 Estaurosporina (300)

IRAK4 -11, 1 98, 6 Estaurosporina (10000)