Conjugados de ligando de múltiples fármacos.

Conjugado de administración de fármacos de unión a receptor que comprende:

(a) un resto de unión a receptor;

(b) un grupo de unión polivalente; y

(c) dos o más fármacos;

en el que el resto de unión a receptor está unido covalentemente al grupo de unión polivalente;

los dos o más fármacos están unidos covalentemente al grupo de unión polivalente; y el grupo de unión polivalente comprende uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en grupos de unión espaciadores, grupos de unión liberables y grupos de unión de heteroátomos, y combinaciones de los mismos;

siempre que el grupo de unión polivalente incluya al menos un grupo de unión liberable distinto de un disulfuro; y

en el que el resto de unión a receptor y el grupo de unión polivalente comprenden un radical de fórmula o

en las que m, n, p, q y r son números enteros que se seleccionan independientemente de desde 0 hasta 8;

N(H)-AA-C(O) forma un aminoácido, R1 es hidrógeno, alquilo o un grupo protector de nitrógeno, y los fármacos están unidos, opcionalmente por medio de grupos de unión espaciadores, grupos de unión liberables o grupos de unión de heteroátomos o una combinación de los mismos, a los átomos (*).

Conjugados de ligando de mïltiples fïrmacos CAMPO TïCNICO

La presente invenciïn se refiere a composiciones y mïtodos para su uso en la administraciïn de fïrmacos dirigida. En particular, la invenciïn se refiere a conjugados de ligando que incluyen dos o mïs fïrmacos, y anïlogos y derivados de los mismos, tales como conjugados de compuestos de uniïn a receptor de folato y dos o mïs fïrmacos.

ANTECEDENTES

El sistema inmunitario de mamïferos proporciona un medio para el reconocimiento y la eliminaciïn de cïlulas tumorales, otras cïlulas patïgenas y patïgenos forïneos invasores. Aunque el sistema inmunitario proporciona normalmente una lïnea de defensa fuerte, hay muchos casos en los que cïlulas cancerosas, otras cïlulas patïgenas o agentes infecciosos evaden la respuesta inmunitaria del huïsped y proliferan o persisten con patogenicidad para el huïsped concomitante. Se han desarrollado agentes quimioterïpicos y radioterapias para eliminar, por ejemplo, neoplasias en replicaciïn. Sin embargo, muchos de los agentes quimioterïpicos y regïmenes de radioterapia disponibles actualmente tienen efectos secundarios adversos debido a que no sïlo funcionan destruyendo cïlulas patïgenas, sino que tambiïn afectan a cïlulas normales del huïsped, tales como cïlulas del sistema hematopoyïtico. Los efectos secundarios adversos de estos fïrmacos anticancerïgenos resaltan la necesidad del desarrollo de nuevas terapias selectivas para poblaciones de cïlulas patïgenas y con toxicidad para el huïsped reducida. Los investigadores han desarrollado protocolos terapïuticos para destruir cïlulas patïgenas dirigiendo compuestos citotïxicos a tales cïlulas. Muchos de estos protocolos utilizan toxinas conjugadas con anticuerpos que se unen a antïgenos ïnicos para o que se sobreexpresan en las cïlulas patïgenas en un intento por minimizar la administraciïn de la toxina a cïlulas normales. Usando este enfoque, se han desarrollado determinadas inmunotoxinas que consisten en anticuerpos dirigidos a antïgenos especïficos sobre cïlulas patïgenas, estando unidos los anticuerpos a toxinas tales como ricina, exotoxina de Pseudomonas, toxina diftïrica y factor de necrosis tumoral. Estas inmunotoxinas seleccionan como diana cïlulas patïgenas, tales como cïlulas tumorales, que llevan los antïgenos especïficos reconocidos por el anticuerpo (Olsnes, S., Immunol. Today, 10, pïgs. 291-295, 1989; Melby, E.L., Cancer Res., 53 (8) , pïgs. 1755-1760, 1993; Better, M.D., publicaciïn internacional PCT n.ï WO 91/07418, publicada el 30 de mayo de 1991) .

Otro enfoque para seleccionar como diana poblaciones de cïlulas patïgenas, tales como cïlulas cancerosas o patïgenos forïneos, en un huïsped es potenciar la respuesta inmunitaria del huïsped contra las cïlulas patïgenas para evitar la necesidad de administraciïn de compuestos que puedan presentar tambiïn toxicidad para el huïsped independiente. Una estrategia notificada para inmunoterapia es unir anticuerpos, por ejemplo, anticuerpos multimïricos modificados por ingenierïa genïtica, a la superficie de cïlulas tumorales para presentar la regiïn constante de los anticuerpos sobre la superficie celular y de ese modo inducir la destrucciïn de cïlulas tumorales por diversos procesos mediados por el sistema inmunitario (De Vita, V.T., Biologic Therapy of Cancer, 2ï ed. Filadelfia, Lippincott, 1995; Soulillou, J.P., patente estadounidense n.ï 5.672.486) . Sin embargo, estos enfoques se han complicado por las dificultades en la definiciïn de antïgenos especïficos de tumor.

SUMARIO DE LA INVENCIïN

Se describen en el presente documento conjugados de ligando de fïrmacos, y anïlogos y derivados de los mismos. Los conjugados incluyen ligandos de uniïn a receptor celular que se unen covalentemente a dos o mïs fïrmacos que pueden dirigirse a cïlulas. Los conjugados descritos en el presente documento tambiïn incluyen un grupo de uniïn polivalente para unir los ligandos a los fïrmacos.

La invenciïn proporciona un conjugado de administraciïn de fïrmacos de uniïn a receptor que comprende:

(a) un resto de uniïn a receptor;

(b) un grupo de uniïn polivalente; y

(c) dos o mïs fïrmacos;

en el que el resto de uniïn a receptor estï unido covalentemente al grupo de uniïn polivalente;

los dos o mïs fïrmacos estïn unidos covalentemente al grupo de uniïn polivalente; y

el grupo de uniïn polivalente comprende uno o mïs componentes seleccionados del grupo que consiste en grupos de uniïn espaciadores, grupos de uniïn liberables y grupos de uniïn de heteroïtomos, y combinaciones de los mismos;

siempre que el grupo de uniïn polivalente incluya al menos un grupo de uniïn liberable distinto de un disulfuro; y

en el que el resto de uniïn a receptor y el grupo de uniïn polivalente comprenden un radical de fïrmula en las que m, n, p, q y r son nïmeros enteros que se seleccionan independientemente de desde 0 hasta 8; N (H) -AA-C (O) forma un aminoïcido, R1 es hidrïgeno, alquilo o un grupo protector de nitrïgeno, y los fïrmacos estïn unidos, opcionalmente por medio de grupos de uniïn espaciadores, grupos de uniïn liberables o grupos de uniïn de heteroïtomos o una combinaciïn de los mismos, a los ïtomos (*) .

La invenciïn tambiïn proporciona un conjugado de administraciïn de fïrmacos a un receptor de fïrmula: o En las que: N (H) -AA-C (O) forma un aminoïcido y n es un nïmero entero de desde 0 hasta 8.

En una realizaciïn ilustrativa de los conjugados de administraciïn de fïrmacos descritos en el presente documento, el grupo de uniïn polivalente incluye al menos un grupo de uniïn liberable (lr) . En otra realizaciïn ilustrativa de los conjugados de administraciïn de fïrmacos descritos en el presente documento, el grupo de uniïn polivalente incluye al menos dos grupos de uniïn liberables (lr) 2. En otro aspecto ilustrativo, el grupo de uniïn polivalente (L) incluye al menos 10 un grupo de uniïn liberable (lr) que no es un grupo de uniïn liberable de disulfuro. En otro aspecto ilustrativo, el grupo de uniïn polivalente (L) tiene al menos dos grupos de uniïn liberables (lr) 2 en el que un grupo de uniïn liberable no es un grupo de uniïn liberable de disulfuro. Se aprecia que cuando se incluyen mïs de un grupo de uniïn liberable en el grupo de uniïn polivalente, esos grupos de uniïn liberables pueden estar adyacentes. Se aprecia ademïs que cuando dos grupos de uniïn liberables estïn adyacentes en el grupo de uniïn polivalente, los dos grupos de uniïn liberables pueden cooperar para provocar la liberaciïn del fïrmaco.

En otra realizaciïn, el grupo de uniïn polivalente incluye al menos un grupo de uniïn espaciador que es un pïptido formado por aminoïcidos. En un aspecto, el pïptido incluye aminoïcidos que se producen de manera natural, y estereoisïmeros de los mismos. En otro aspecto, el pïptido estï formado sïlo por aminoïcidos que se producen de manera natural, y estereoisïmeros de los mismos.

Los ligandos descritos en el presente documento incluyen generalmente ligandos de receptores de superficie celular de vitamina (folato) .

Los fïrmacos, y diversos anïlogos y derivados de los mismos, descritos en el presente documento son generalmente fïrmacos para eliminar, destruir, interferir con y/o disminuir el crecimiento de una poblaciïn de cïlulas patïgenas, incluyendo agentes infecciosos, cïnceres, tumores, y similares. Ademïs, los fïrmacos, y los diversos anïlogos y derivados de los mismos, ïtiles en los conjugados descritos en el presente documento pueden tener una amplia variedad de mecanismos de acciïn, incluyendo pero sin limitarse a agentes alquilantes, inhibidores de microtïbulos, incluyendo los que estabilizan y/o desestabilizan la formaciïn de microtïbulos, incluyendo agentes de beta-tubulina, inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas (CDK) tales como CDKN1a, CDKN1b, y similares, inhibidores de topoisomerasas, inhibidores de la sïntesis de proteïnas, inhibidores de proteïna cinasas, incluyendo inhibidores de Ras, Raf, PKC, PI3K, y similares, inhibidores de la transcripciïn, antifolatos, bloqueantes de proteïnas de choque tïrmico, y similares. En otra realizaciïn, se describe una composiciïn farmacïutica. La composiciïn farmacïutica comprende un conjugado de administraciïn de fïrmacos descrito en el presente documento en combinaciïn con un portador, excipiente y/o diluyente farmacïuticamente aceptable para el mismo.

Se proporcionan composiciones de la invenciïn para la eliminaciïn de una poblaciïn de cïlulas patïgenas en un animal huïsped que alberga la poblaciïn de cïlulas patïgenas, en las que los miembros de la poblaciïn de cïlulas patïgenas tienen... [Seguir leyendo]

1. Conjugado de administraciïn de fïrmacos de uniïn a receptor que comprende:

(a) un resto de uniïn a receptor;

(b) un grupo de uniïn polivalente; y

(c) dos o mïs fïrmacos;

en el que el resto de uniïn a receptor estï unido covalentemente al grupo de uniïn polivalente;

los dos o mïs fïrmacos estïn unidos covalentemente al grupo de uniïn polivalente; y el grupo de uniïn polivalente comprende uno o mïs componentes seleccionados del grupo que consiste en grupos de uniïn espaciadores, grupos de uniïn liberables y grupos de uniïn de heteroïtomos, y combinaciones de los mismos; 10 siempre que el grupo de uniïn polivalente incluya al menos un grupo de uniïn liberable distinto de un disulfuro; y en el que el resto de uniïn a receptor y el grupo de uniïn polivalente comprenden un radical de fïrmula en las que m, n, p, q y r son nïmeros enteros que se seleccionan independientemente de desde 0 hasta 8; N (H) -AA-C (O) forma un aminoïcido, R1 es hidrïgeno, alquilo o un grupo protector de nitrïgeno, y los fïrmacos estïn unidos, opcionalmente por medio de grupos de uniïn espaciadores, grupos de uniïn liberables o grupos de uniïn de heteroïtomos o una combinaciïn de los mismos, a los ïtomos (*) .

2. Conjugado segïn la reivindicaciïn 1, en el que q en el radical I es de 1 a 8.

3. Conjugado segïn la reivindicaciïn 1, en el que en el radical II q y p son de 1 a 8.

4. Conjugado segïn la reivindicaciïn 1, en el que en el radical III q, p y r son de 1 a 8.

5. Conjugado segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que m es 2.

6. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 1, en el que el grupo de uniïn polivalente comprende uno o mïs aminoïcidos seleccionados del grupo que consiste en asparagina, ïcido aspïrtico, ïcido glutïmico, glutamina, beta-aminoalanina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, cisteïna, y combinaciones de los mismos.

7. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 1, en el que el grupo de uniïn polivalente comprende al menos dos grupos de uniïn liberables.

8. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 1, en el que al menos un grupo de uniïn de heteroïtomo es un ïtomo de nitrïgeno, oxïgeno o azufre, o se selecciona del grupo de fïrmulas que consisten en -NHR1NHR2-, -SO-, -S (O) 2- y -NR3O-, en las que R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrïgeno, alquilo, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y alcoxialquilo.

9. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 1, en el que al menos un grupo de uniïn espaciador se selecciona del grupo que consiste en carbonilo, tionocarbonilo, alquileno, cicloalquileno, alquilencicloalquilo, alquilencarbonilo, cicloalquilencarbonilo, carbonilalquilcarbonilo, 1-alquilensuccinimid-3-ilo, 1- (carbonilalquil) succinimid-3-ilo, alquilensulfoxilo, sulfonilalquilo, alquilensulfoxilalquilo, alquilensulfonilalquilo, carboniltetrahidro-2H-piranilo, carboniltetrahidrofuranilo, 1- (carboniltetrahidro-2H-piranil) succinimid-3-ilo y 1 (carboniltetrahidrofuranil) succinimid-3-ilo, en el que cada uno de dichos grupos de uniïn espaciadores estï sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes X1; en el que cada sustituyente X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halo, haloalquilo, sulfhidrilalquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, carboxilo, carboxialquilo, carboxilato de alquilo, alcanoato de alquilo, guanidinoalquilo, R4-carbonilo, R5-carbonilalquilo, R6-acilamino y R7-acilaminoalquilo, en los que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un aminoïcido, un derivado de aminoïcido y un pïptido, y en los que R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un aminoïcido, un derivado de aminoïcido y un pïptido.

10. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 9, en el que al menos un grupo de uniïn de heteroïtomo es nitrïgeno, y el grupo de uniïn espaciador se selecciona del grupo que consiste en alquilencarbonilo, cicloalquilencarbonilo, carbonilalquilcarbonilo y 1- (carbonilalquil) succinimid-3-ilo, en el que cada uno de dichos grupos de uniïn espaciadores estï sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes X1 y el grupo de uniïn espaciador se une al nitrïgeno para formar una amida.

11. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 10, en el que al menos un grupo de uniïn de heteroïtomo es azufre, y el grupo de uniïn espaciador se selecciona del grupo que consiste en alquileno y cicloalquileno, en el que cada uno de dichos grupos de uniïn espaciadores estï sustituido opcionalmente con carboxilo, y el grupo de uniïn espaciador se une al azufre para formar un tiol.

12. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 10, en el que al menos un grupo de uniïn de heteroïtomo es azufre, y el grupo de uniïn espaciador se selecciona del grupo que consiste en 1alquilensuccinimid-3-ilo y 1- (carbonilalquil) succinimid-3-ilo, y el grupo de uniïn espaciador se une al azufre para formar un succinimid-3-iltiol.

13. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que al menos un grupo de uniïn liberable se selecciona del grupo que consiste en metileno, 1-alcoxialquileno, 1-alcoxicicloalquileno, 1-alcoxialquilencarbonilo, 1-alcoxicicloalquilencarbonilo, carbonilarilcarbonilo, carbonil (carboxiaril) carbonilo, carbonil (biscarboxiaril) carbonilo, haloalquilencarbonilo, alquilen (dialquilsililo) , alquilen (alquilarilsililo) , alquilen (diarilsililo) , (dialquilsilil) arilo, (alquilarilsilil) arilo, (diarilsilil) arilo, oxicarboniloxilo, oxicarboniloxialquilo, sulfonilalquilo, iminoalquilidenilo, carbonilalquilideniminilo, iminocicloalquilidenilo, carbonilcicloalquilideniminilo, alquilensulfonilo, alquilentio, alquilenariltio y carbonilalquiltio, en el que cada uno de dichos grupos de uniïn liberables estï sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes X2; en el que cada sustituyente X2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halo, haloalquilo, sulfhidrilalquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, carboxilo, carboxialquilo, carboxilato de alquilo, alcanoato de alquilo, guanidinoalquilo, R4-carbonilo, R5-carbonilalquilo, R6-acilamino y R7-acilaminoalquilo, en los que R4 y R5 se seleccionan cada

uno independientemente del grupo que consiste en un aminoïcido, un derivado de aminoïcido y un pïptido, y en los que R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un aminoïcido, un derivado de aminoïcido y un pïptido.

14. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 3, en el que al menos un grupo de uniïn de heteroïtomo es nitrïgeno, y en el que el sustituyente X2 y el nitrïgeno se toman juntos con el grupo de uniïn liberable al que estïn unidos para formar un heterociclo.

15. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que al menos un grupo de uniïn de heteroïtomo es nitrïgeno, y en el que al menos un grupo de uniïn liberable y el grupo de uniïn de heteroïtomo se toman juntos para formar un radical divalente que comprende alquilenaziridin-1-ilo, alquilencarbonilaziridin-1-ilo, carbonilalquilaziridin-1-ilo, alquilensulfoxilaziridin-1-ilo, sulfoxilalquilaziridin-1-ilo, sulfonilalquilaziridin-1-ilo o alquilensulfonilaziridin-1-ilo, en el que cada uno de dichos grupos de uniïn liberables estï sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes X2, en el que cada sustituyente X2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halo, haloalquilo, sulfhidrilalquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, carboxilo, carboxialquilo, carboxilato de alquilo, alcanoato de alquilo, guanidinoalquilo, R4-carbonilo, R5-carbonilalquilo, R6-acilamino y R7-acilaminoalquilo, en los que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un aminoïcido, un derivado de aminoïcido y un pïptido, y en los que R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un aminoïcido, un derivado de aminoïcido y un pïptido.

16. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 15, en el que el grupo de uniïn de heteroïtomo es nitrïgeno, y el grupo de uniïn liberable y el grupo de uniïn de heteroïtomo se toman juntos para formar un radical divalente que comprende alquilenaziridin-1-ilo, carbonilalquilaziridin-1-ilo, sulfoxilalquilaziridin-1-ilo o sulfonilalquilaziridin-1-ilo.

17. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 16, en el que al menos un grupo de uniïn espaciador se selecciona del grupo que consiste en carbonilo, tionocarbonilo, alquilencarbonilo, cicloalquilencarbonilo, carbonilalquilcarbonilo y 1- (carbonilalquil) succinimid-3-ilo, en el que cada uno de dichos grupos de uniïn espaciadores estï sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes X1; en el que cada sustituyente X1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halo, haloalquilo, sulfhidrilalquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, carboxilo, carboxialquilo, carboxilato de alquilo, alcanoato de alquilo, guanidinoalquilo, R4-carbonilo, R5-carbonilalquilo, R6-acilamino y R7-acilaminoalquilo, en los que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un aminoïcido, un derivado de aminoïcido y un pïptido, y en los que R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un aminoïcido, un derivado de aminoïcido y un pïptido; y en el que el grupo de uniïn espaciador se une al grupo de uniïn liberable para formar una aziridinamida.

18. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que al menos uno de los fïrmacos es un alcaloide de la vinca seleccionado del grupo que consiste en vinblastina, desacetilvinblastina, vindesina, tiovindesina y anïlogos y derivados de las mismas; una mitomicina

o anïlogo o derivado de la misma; una epotilona o un anïlogo o derivado de la misma; o una tubulisina o un anïlogo o derivado de la misma.

19. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que al menos un fïrmaco es un fïrmaco o derivado de fïrmaco del mismo que incluye un ïtomo de nitrïgeno con doble enlace, en el que al menos un grupo de uniïn liberable se selecciona del grupo que consiste en alquilencarbonilamino y 1- (alquilencarbonilamino) succinimid-3-ilo, y en el que el grupo de uniïn liberable se une al nitrïgeno del fïrmaco para formar una hidrazona.

20. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que al menos un fïrmaco es un fïrmaco o derivado de fïrmaco del mismo que incluye un ïtomo de azufre, al menos un grupo de uniïn liberable se selecciona del grupo que consiste en alquilentio y carbonilalquiltio, y en el que el grupo de uniïn liberable se une al azufre del fïrmaco para formar un disulfuro.

21. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 13, en el que al menos un grupo de uniïn de heteroïtomo es oxïgeno, y el grupo de uniïn liberable se selecciona del grupo que consiste en metileno, 1-alcoxialquileno, 1-alcoxicicloalquileno, 1-alcoxialquilencarbonilo, y 1-alcoxicicloalquilencarbonilo, en el que cada uno de dichos grupos de uniïn liberables estï sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes X2, y el grupo de uniïn liberable se une al oxïgeno para formar un acetal o cetal.

22. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 13, en el que al menos un grupo de uniïn de heteroïtomo es oxïgeno, y el grupo de uniïn liberable es metileno, en el que dicho metileno estï sustituido con un arilo sustituido opcionalmente, y el grupo de uniïn liberable se une al oxïgeno para formar un acetal o cetal.

23. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 13, en el que al menos un fïrmaco es un fïrmaco o derivado de fïrmaco del mismo que incluye un ïtomo de nitrïgeno, al menos un grupo de uniïn de heteroïtomo es nitrïgeno y el grupo de uniïn liberable se selecciona del grupo que consiste en carbonilarilcarbonilo, carbonil (carboxiaril) carbonilo, carbonil (biscarboxiaril) carbonilo, y el grupo de uniïn liberable se une al nitrïgeno del grupo de uniïn de heteroïtomo para formar una amida, y tambiïn se une al nitrïgeno del fïrmaco para formar una amida.

24. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 13, en el que al menos un fïrmaco es un fïrmaco o derivado de fïrmaco del mismo que incluye un ïtomo de oxïgeno, al menos un grupo de uniïn de heteroïtomo es nitrïgeno, y el grupo de uniïn liberable se selecciona del grupo que consiste en carbonilarilcarbonilo, carbonil (carboxiaril) carbonilo, carbonil (biscarboxiaril) carbonilo, y el grupo de uniïn liberable se une al nitrïgeno del grupo de uniïn de heteroïtomo para formar una amida, y tambiïn se une al oxïgeno del fïrmaco para formar un ïster.

25. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 13, en el que al menos un grupo de uniïn de heteroïtomo es nitrïgeno, y el grupo de uniïn liberable se selecciona del grupo que consiste en iminoalquilidenilo, carbonilalquilideniminilo, iminocicloalquilidenilo y carbonilcicloalquilideniminilo, en el que cada uno de dichos grupos de uniïn liberables estï sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes X2, y el grupo de uniïn liberable se une al nitrïgeno para formar una hidrazona.

26. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 13, en el que al menos un grupo de uniïn de heteroïtomo es oxïgeno, y el grupo de uniïn liberable se selecciona del grupo que consiste en alquilen (dialquilsililo) , alquilen (alquilarilsililo) , alquilen (diarilsililo) , (dialquilsilil) arilo, (alquilarilsilil) arilo y (diarilsilil) arilo, en el que cada uno de dichos grupos de uniïn liberables estï sustituido opcionalmente con uno

o mïs sustituyentes X2, y el grupo de uniïn liberable se une al oxïgeno para formar un silanol.

27. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que al menos un fïrmaco es un fïrmaco o derivado de fïrmaco del mismo que incluye un ïtomo de nitrïgeno, y al menos un grupo de uniïn liberable es haloalquilencarbonilo, sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes X2; en el que cada sustituyente X2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halo, haloalquilo, sulfhidrilalquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, carboxilo, carboxialquilo, carboxilato de alquilo, alcanoato de alquilo, guanidinoalquilo, R4-carbonilo, R5-carbonilalquilo, R6-acilamino y R7-acilaminoalquilo, en el que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un aminoïcido, un derivado de aminoïcido y un pïptido, y en los que R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un aminoïcido, un derivado de aminoïcido y un pïptido; y el grupo de uniïn liberable se une al nitrïgeno del fïrmaco o derivado de fïrmaco para formar una amida.

28. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que al menos un fïrmaco es un fïrmaco o derivado de fïrmaco del mismo que incluye un ïtomo de oxïgeno, y al menos un grupo de uniïn liberable es alquilenoxicarbonilo o haloalquilencarbonilo, opcionalmente sustituido con uno o mïs sustituyentes X2; en el que cada sustituyente X2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halo, haloalquilo, sulfhidrilalquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, carboxilo, carboxialquilo, carboxilato de alquilo, alcanoato de alquilo, guanidinoalquilo, R4-carbonilo, R5-carbonilalquilo, R6-acilamino y R7-acilaminoalquilo, en los que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un aminoïcido, un derivado de aminoïcido y un pïptido, y en los que R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un aminoïcido, un derivado de aminoïcido y un pïptido; y el grupo de uniïn liberable se une al oxïgeno del fïrmaco o derivado de fïrmaco para formar un carbonato o un ïster.

29. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que al menos un grupo de uniïn de heteroïtomo es oxïgeno, al menos un grupo de uniïn espaciador es 1alquilensuccinimid-3-ilo, sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes X1, y al menos un grupo de uniïn liberable se selecciona del grupo que consiste en metileno, 1-alcoxialquileno, 1-alcoxicicloalquileno, 1alcoxialquilencarbonilo, 1-alcoxicicloalquilencarbonilo, en el que cada uno de dichos grupos de uniïn liberables estï sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes X2; en el que cada sustituyente X2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, amino,

aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halo, haloalquilo, sulfhidrilalquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, carboxilo, carboxialquilo, carboxilato de alquilo, alcanoato de alquilo, guanidinoalquilo, R4-carbonilo, R5-carbonilalquilo, R6-acilamino y R7-acilaminoalquilo, en los que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un aminoïcido, un derivado de aminoïcido y un pïptido, y en los que R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un aminoïcido, un derivado de aminoïcido y un pïptido; y en el que el grupo de uniïn espaciador y el grupo de uniïn liberable se unen cada uno al grupo de uniïn de heteroïtomo para formar un succinimid-1-ilalquil acetal o cetal.

30. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el grupo de uniïn polivalente comprende un grupo de uniïn de heteroïtomo, un grupo de uniïn espaciador y un grupo de uniïn liberable tomados juntos para formar 3-tiosuccinimid-1-ilalquiloximetiloxilo, en el que el metilo estï sustituido opcionalmente con alquilo o arilo sustituido.

31. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el grupo de uniïn polivalente comprende un grupo de uniïn de heteroïtomo, un grupo de uniïn espaciador y un grupo de uniïn liberable tomados juntos para formar 3-tiosuccinimid-1-ilalquilcarbonilo, en el que el carbonilo forma una acilaziridina con el fïrmaco.

32. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el grupo de uniïn polivalente comprende un grupo de uniïn de heteroïtomo, un grupo de uniïn espaciador y un grupo de uniïn liberable tomados juntos para formar 1-alcoxicicloalquilenoxilo.

33. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el grupo de uniïn polivalente comprende un grupo de uniïn espaciador, un grupo de uniïn de heteroïtomo y un grupo de uniïn liberable tomados juntos para formar carboxilato de alquilenaminocarbonil (dicarboxilarileno) .

34. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el grupo de uniïn polivalente comprende un grupo de uniïn liberable, un grupo de uniïn espaciador y un grupo de uniïn liberable tomados juntos para formar ditioalquilcarbonilhidrazida, en el que la hidrazida forma una hidrazona con al menos un fïrmaco.

35. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que el grupo de uniïn polivalente comprende un grupo de uniïn de heteroïtomo, un grupo de uniïn espaciador y un grupo de uniïn liberable tomados juntos para formar 3-tiosuccinimid-1-ilalquilcarbonilhidrazida, en el que la hidrazida forma una hidrazona con al menos un fïrmaco.

36. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el grupo de uniïn polivalente comprende un grupo de uniïn de heteroïtomo, un grupo de uniïn espaciador, un grupo de uniïn de heteroïtomo, un grupo de uniïn espaciador y un grupo de uniïn liberable tomados juntos para formar 3-tioalquilsulfonilalquil (sililo disustituido) oxilo, en el que el sililo disustituido estï sustituido con alquilo o arilo opcionalmente sustituido.

37. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el grupo de uniïn polivalente comprende un grupo de uniïn liberable, un grupo de uniïn espaciador y un grupo de uniïn liberable tomados juntos para formar 3-ditioalquiloxicarbonilo, en el que el carbonilo forma un carbonato con al menos un fïrmaco.

38. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el grupo de uniïn polivalente comprende un grupo de uniïn de heteroïtomo, un grupo de uniïn espaciador, un grupo de uniïn liberable, un grupo de uniïn espaciador y un grupo de uniïn liberable tomados juntos para formar 3-tiosuccinimid-1-ilalquiloxialquiloxialquilideno, en el que el alquilideno forma una hidrazona con al menos un fïrmaco, cada alquilo se selecciona independientemente, y el oxialquiloxilo estï sustituido opcionalmente con alquilo o arilo opcionalmente sustituido.

39. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el grupo de uniïn polivalente comprende un grupo de uniïn liberable, un grupo de uniïn espaciador y un grupo de uniïn liberable tomados juntos para formar 3-ditioalquiloxicarbonilhidrazida.

40. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el grupo de uniïn polivalente comprende un grupo de uniïn liberable, un grupo de uniïn espaciador y un grupo de uniïn liberable tomados juntos para formar 3-ditioalquilamino, en el que el amino forma una amida vinïloga con al menos un fïrmaco.

41. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 40, en el que el alquilo es etilo.

42. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el grupo de uniïn polivalente comprende un grupo de uniïn liberable, un grupo de uniïn espaciador y un grupo de uniïn liberable tomados juntos para formar 3-ditioalquilaminocarbonilo, en el que el carbonilo forma

un carbamato con al menos un fïrmaco.

43. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn la reivindicaciïn 42, en el que el alquilo es etilo.

44. Conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el grupo de uniïn polivalente comprende un grupo de uniïn liberable, un grupo de uniïn espaciador y un grupo de uniïn liberable tomados juntos para formar 3-ditioarilalquiloxicarbonilo, en el que el carbonilo forma un

carbamato o una carbamoilaziridina con al menos un fïrmaco.

45. Conjugado segïn la reivindicaciïn 1 de fïrmula

46. Conjugado de administraciïn de fïrmacos a un receptor de fïrmula:

o o o en las que: N (H) -AA-C (O) forma un aminoïcido y n es un nïmero entero de desde 0 hasta 8.

47. Composiciïn farmacïutica que comprende un conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un portador, diluyente o excipiente farmacïuticamente aceptable para el mismo, o una combinaciïn de los mismos.

48. Uso de un conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una composiciïn farmacïutica del mismo para su uso en la fabricaciïn de un medicamento para eliminar una poblaciïn de cïlulas patïgenas en un animal huïsped que alberga la poblaciïn de cïlulas patïgenas en el que los miembros de la poblaciïn de cïlulas patïgenas tienen un sitio de uniïn accesible para una vitamina, o un anïlogo o un derivado de la misma, y en el que el sitio de uniïn se expresa de manera ïnica, se sobreexpresa o se expresa preferentemente por las cïlulas patïgenas.

49. Composiciïn que comprende un conjugado de administraciïn de fïrmacos segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 para la eliminaciïn de una poblaciïn de cïlulas patïgenas en un animal huïsped que alberga la poblaciïn de cïlulas patïgenas en la que los miembros de la poblaciïn de cïlulas patïgenas tienen un sitio de uniïn accesible para una vitamina, o un anïlogo o un derivado de la misma, y en la que el sitio de uniïn se expresa de manera ïnica, se sobreexpresa o se expresa preferentemente por las cïlulas patïgenas.