Conjugado de folato-vinblastina como medicamento.

Un conjugado para administrar fármaco que tiene la fórmula **Fórmula**

Conjugado de folato-vinblastina como medicamento.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica la prioridad a tenor del título 35 del Código de los Estados Unidos, § 119 (e) para la solicitud de Patente de los Estados Unidos con N.º de serie 60/442.845, titulada " Vitamin-Receptor Binding Drug Deliver y Conjugates", presentada el 27 de enero de 2003, la solicitud de Patente de los Estados Unidos con N.º de serie 60/492.119, titulada " Vitamin-Receptor Binding Drug Deliver y Conjugates", presentada el 1 de agosto de 2003, y la solicitud de Patente de los Estados Unidos con N.º de serie 60/516.188, titulada " Vitamin-Receptor Binding Drug Deliver y Conjugates", presentada el 31 de octubre de 2003.

Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones y a su uso en la administración dirigida de fármacos. Más concretamente, la invención se dirige a conjugados para administrar fármacos al receptor de unión a vitaminas para usar en el tratamiento de estados patógenos causados por poblaciones de células patógenas, y a composiciones farmacéuticas fabricadas a partir de los anteriores.

Antecedente de la invención El sistema inmune de los mamíferos constituye un medio para reconocer y eliminar células tumorales, otras células patógenas y patógenos extraños invasores. Aunque el sistema inmune constituye normalmente una línea de defensa fuerte, existen muchos casos en los que células cancerosas, otras células patógenas y patógenos extraños invasores pueden eludir la respuesta inmune del hospedador y proliferar o persistir con la consiguiente patogenia para el hospedador. Los agentes quimioterapéuticos y las radioterapias se han desarrollado para eliminar, por ejemplo, neoplasias en replicación. Sin embargo, muchos de los agentes quimioterapéuticos actualmente disponibles y pautas de radioterapia tienen efectos secundarios adversos por que no solo actúan destruyendo las células patógenas, sino que también afectan las células normales del hospedador, como las células del sistema hematopoyético. Los efectos secundarios adversos de estos fármacos contra el cáncer destacan la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos selectivos para la población de células patógenas y con menos toxicidad para el hospedador.

Los investigadores han desarrollado protocolos terapéuticos para destruir células patógenas dirigiendo compuestos citotóxicos a dichas células. Muchos de estos protocolos usan toxinas conjugadas con anticuerpos que se unen a antígenos expresados de forma única o en exceso por las células patógenas en un intento de minimizar la administración de la toxina a células normales. Con este enfoque, se han desarrollado varias inmunotoxinas constituidas por anticuerpos dirigidos contra antígenos específicos en células patógenas, estando los anticuerpos unidos a toxinas como la ricina, la exotoxina de Pseudomonas, la toxina diftérica, y el factor de necrosis tumoral. Estas inmunotoxinas se dirigen a células patógenas, tales como células tumorales, que contienen los antígenos específicos reconocidos por el anticuerpo (Olsnes, S., Immunol Today, 10, pp. 291-295, 1989; Melby, E.L., Cancer Res., 53 (8) , pp. 1755-1760, 1993; Better, M.D., número de publicación PCT WO 91/07418, publicado el 30 de mayo de 1991) .

Otro enfoque para dirigir fármacos contra poblaciones de células patógenas, como células cancerosas o patógenos extraños, en un hospedador es potenciar la respuesta inmune del hospedador contra las células patógenas para evitar la necesidad de administrar compuestos que pueden mostrar también toxicidad independiente para el hospedador. Una estrategia para inmunoterapia notificada es unir anticuerpos, por ejemplo, anticuerpos multiméricos diseñados por ingeniería genética, a la superficie de células tumorales para presentar la región constante de los anticuerpos sobre la superficie celular e inducir la muerte de la célula tumoral por diferentes procesos mediados por el sistema inmune (De Vita, V.T., Biologic Therapy of Cancer, 2ª ed. Filadelfia, Lippincott, 1995; Soulillou, J.P., Patente de los Estados Unidos 5.672.486) . Sin embargo, estos enfoques se han visto complicados por las dificultades para definir antígenos específicos tumorales.

Resumen de la invención En un intento de desarrollar tratamientos eficaces específicos para células patógenas y con toxicidad minimizada para las células normales, se han desarrollado conjugados para administrar fármacos al receptor de unión a vitaminas. La presente invención se puede aplicar a poblaciones de células patógenas que expresan de manera única, preferiblemente expresan, o expresan en exceso, receptores de folato o receptores que se unen a derivados o análogos del folato.

La invención se refiere a un conjugado para administrar fármacos que tiene la fórmula La invención se refiere adicionalmente a una composición farmacéutica que comprende el conjugado para administrar fármacos anterior y un vehículo, diluyente o excipiente de la misma farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere adicionalmente al uso del conjugado para administrar fármacos anterior o la composición anterior en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente. En un aspecto relacionado, la invención se refiere al conjugado para administrar fármacos anterior o la composición anterior en un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente.

En algunas realizaciones de la invención, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer oral, de tiroides, endocrino, de la piel, gástrico, esofágico, laríngeo, pancreático, de colon, de vejiga, óseo, ovárico, cervical, uterino, de mama, testicular, prostático, rectal, de riñón, de hígado y de pulmón. Un cáncer concreto es el cáncer de ovarios. Otro cáncer concreto es el cáncer de mama. Otro cáncer concreto adicional es el cáncer de pulmón.

La invención se refiere a la anterior materia sujeto. Sin embargo, se incluye lo siguiente con el fin de ilustrar adicionalmente y proporcionar información de respaldo relativa a la materia sujeto reivindicada.

Un conjugado para administrar fármacos comprende un resto de unión al receptor de vitaminas, un enlazador bivalente, y un fármaco. Tal como se usa en el presente documento, "V" se refiere a un resto de unión al receptor de vitaminas e incluye vitaminas, y análogos o derivados de las mismos de unión al receptor de vitaminas, y el término “vitamina o análogo o derivado de la misma” se refiere a vitaminas y análogos y derivados de la misma que son capaces de unirse a los receptores de vitamina. Tal como se usa en el presente documento, "D" se refiere a fármacos, e incluye análogos y derivados de los mismos. La vitamina, o el análogo o el derivado de la misma, está unido covalentemente al enlazador bivalente (L) , y el fármaco, o el análogo o el derivado del mismo, también está unido covalentemente al enlazador bivalente (L) . El enlazador bivalente (L) puede comprender varios enlazadores. Por ejemplo, el enlazador bivalente (L) puede comprender uno o más componentes seleccionados entre enlazadores separadores (ls) , enlazadores liberables (lr) , y enlazadores con heteroátomo (lH) , y combinaciones de los mismos, en cualquier orden.

Los conjugados para administración de fármaco que ilustran esta realización incluyen:

V-L-D

V- (lr) c-D

V- (ls) a-D

V- (ls) a- (lr) c-D

V- (lr) c- (ls) a-D

V- (lH) b- (lr) c-D

V- (lr) c- (lH) b-D

V- (lH) d- (lr) c- (lH) e-D

V- (ls) a- (lH) b- (lr) c-D

V- (lr) c- (lH) - (ls) a-D

V- (lH) d- (ls) a- (lr) c- (lH) e-D

V- (lH) d- (lr) c- (ls) a- (lH) e-D

V- (lH) d- (ls) a- (lH) b- (lr) c- (lH) e-D

V- (lH) d- (lr) c- (lH) b- (ls) a- (lH) e-D

V- (ls) a- (lr) c- (lH) b-D V-[ (ls) a- (lH) b]d- (lr) c- (lH) e-D

en los que a, b, c, d, y e son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, o 4, (ls) , (lH) , y (lr) son como se han definido en el presente documento, V es una vitamina, o análogo o derivado de la misma, y D es un fármaco, o análogo o derivado del mismo, y en donde el L bivalente abarca uno de una variedad de (ls) , (lH) , y (lr) , en cualquier orden y

cualquier combinación. Se entiende que los anteriores ejemplos del enlazador bivalente L están previstos para ilustrar la amplia variedad de ensamblajes entre (lH) , (ls) , y (lr) que abarca el enlazador bivalente.

Se entiende que cada uno de los enlazadores separadores, de heteroátomo y liberables es bivalente. Debe entenderse además que la conectividad de cada uno de los diferentes enlazadores separadores, de heteroátomo y liberables, y entre... [Seguir leyendo]

1. Un conjugado para administrar fármaco que tiene la fórmula

2. Una composición farmacéutica que comprende el conjugado para administrar fármaco de la reivindicación 1 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo.

3. Uso del conjugado para administrar fármaco de la reivindicación 1 o de la composición de la reivindicación 2 en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente.

4. El conjugado para administrar fármaco de la reivindicación 1 o la composición de la reivindicación 2, para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente.

5. El uso de la reivindicación 3 o el conjugado para administrar fármaco para su uso de acuerdo con la reivindicación

4, en el que el cáncer se ha seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer oral, de tiroides, endocrino, de piel, gástrico, esofágico, laríngeo, pancreático, de colon, de vejiga, óseo, de ovario, cervical, de útero, de mama, testicular, de próstata, rectal, de riñón, de hígado y de pulmón.

6. El uso de la reivindicación 3 o el conjugado para administrar fármaco para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el cáncer es cáncer de ovario.

7. El uso de la reivindicación 3 o el conjugado para administrar fármaco para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el cáncer es cáncer de mama.

8. El uso de la reivindicación 3 o el conjugado para administrar fármaco para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el cáncer es cáncer de pulmón.