Compuestos novedosos.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que

R1 es un heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros,

en el que el heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de forma independiente de oxígeno y nitrógeno, y está sustituido opcionalmente por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo o -CN;

R2 es -NHCOR5,**Fórmula**

o

R3 es hidrógeno o flúor;

R4 es hidrógeno o metilo;

R5 es

cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con fenilo;

heterociclilo de 5 o 6 miembros, en el que el heterciclilo de 5 o 6 miembros contienen uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, alquilo C1-6, -OR6,-COR7, -CO2R8 y -SO2R9;

fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-6, -OR10, halo y -NR11R12 y fenilo opcionalmente sustituido con halo; -CH2-heteroarilo de 5 o 6 miembros en el que el heteroarilo de 5 o 6 miembros contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6;

pirazina opcionalmente sustituida con -OR13; o heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros en el que el heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros contiene uno o dos átomos de nitrógeno;

R6, R11, R12 y R13 son cada uno, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-6;

R7 y R9 son cada uno independientemente alquilo C1-6;

R8 es hidrógeno o -(CH2)mfenilo;

R10 es alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor; y

m es 0, 1 o 2;

o una sal del mismo.

Compuestos novedosos Campo de la invención

La presente invención se refiere a determinados compuestos novedosos que son inhibidores de la actividad o la función de la familia de fosfoinosítido 3OH quinasa (en adelante en el presente documento PI3-qu¡nasas), a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de los compuestos o las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. Más específicamente, los compuestos de la Invención son inhibidores de la actividad o la función de, por ejemplo, PI3K6, PI3Ka, PI3Kp y/o PI3Ky. Los compuestos que son inhibidores de la actividad o la función de PI3-qulnasas pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos tales como enfermedades respiratorias, incluidas asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); enfermedades alérgicas, Incluidas la rinitis alérgica y la dermatitis atópica; enfermedades autoinmunitarias, Incluidas la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple; trastornos inflamatorios, incluida la enfermedad intestinal Inflamatoria; enfermedades cardiovasculares, incluidas la trombosis y la aterosclerosis; neoplasias hematológicas; fibrosis quística; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; insuficiencia multiorgánica; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; motilidad del esperma; rechazo de transplante; rechazo de injerto; lesiones pulmonares; y dolor, incluidos el dolor asociado con la artritis reumatoide o con la osteoartritis, dolor de espalda, dolor inflamatorio general, neuralgia posthepática, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (traumatismo), neuralgia del trigémino y dolor central.

Antecedentes de la invención

Las membranas celulares representan un almacén grande de segundos mensajeros que se pueden enumerar en una diversidad de vías de transducción de señal. En relación con la función y la regulación de las enzimas efectoras en las vías de señalización de fosfolípidos, las PI3-quinasas de clase I (por ejemplo, la PI3Kdelta) generan segundos mensajeros a partir de las agrupaciones de fosfolípidos de la membrana. Las PI3K de clase I convierten al fosfolípido PI(4,5)P2 de la membrana en PI(3,4,5)P3, que funciona como segundo mensajero. Pl y PI(4)P son también sustratos de la PI3K y de pueden fosforilar y convertir en PI3P y PI(3,4)P2, respectivamente. Además, estos fosfoinosítidos se pueden convertir en otros fosfoinosítidos mediante fosfatasas específicas de 5 y específicas de 3. Por lo tanto, la actividad enzimática de PI3K tiene como consecuencia, directa o indirectamente, la generación de dos subtipos de 3-fosfoinosít¡do que funcionan como segundos mensajeros en las vías de transducción de señal ¡ntracelulares (Trends Biochem. Sc¡. 22(7) pág. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck y col.; Chem. Rev. 11(8) pág. 2365-8 (21) por Leslie y col.; Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 p. 615-75 (21) por Katso y col.; y Cell. Mol. Life Sci. 59(5) pág. 761-79 (22) de Toker). Hasta la fecha se han identificado ocho PI3K de mamífero, divididas en tres clases principales (I, II y III) en base a la homología de secuencia, estructura, asociados de unión, modo de activación y preferencia de sustrato. In vitro, las PI3K de clase I pueden fosforilar fosfatidilinositol (Pl), fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P) y fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PI(4,5)P2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P), fosfatidilinositol-3,4-bifosfato (PI(3,4)P2 y fosfatid¡linositol-3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5)P3, respectivamente. Las PI3K de clase II pueden fosforilar Pl y PI4P. Las PI3K de clase III solo pueden fosforilar el Pl (Vanhaesebroeck y col. (1997), anteriormente; Vanhaesebroeck y col. Exp. Cell Res. Cell Res. 253(1) pág. 239-54 (1999); y Leslie y col. (21), anteriormente).

La PI3Kde clase I es un heterodímero que consiste en una subunldad catalítica p11 y una subunidad reguladora, y la familia se divide adlclonalmente en enzimas de clase la y de clase Ib en base a los asociados reguladores y al mecanismo de regulación. Las enzimas de clase la consisten en tres subunldades catalíticas distintas (p11a, p11(3 y p115) que se dlmerlzan con cinco subunldades reguladoras distintas (p85a, p55a, p5a, p85(3 y p55y), siendo todas las subunldades catalíticas capaces de ¡nteractuar con todas las subunidades reguladoras para formar una diversidad de heterodímeros. Las PI3K de clase la se activan generalmente en respuesta a la estimulación del factor de crecimiento de las tirosina qulnasas del receptor mediante la interacción de los dominios SH2 de la subunidad reguladora con residuos específicos de fosfotlrosina del receptor activado o proteínas adaptadoras tales como IRS- 1. Las GTPasas pequeñas (ras, por ejemplo) también están implicadas en la activación de la PI3K junto con la activación de la tirosina quinasa del receptor. Tanto p11a como p 11(3 se expresan de forma constitutiva en todos los tipos celulares, mientras que la expresión de p115 está más restringida a las poblaciones de leucocitos y algunas células epiteliales. Por el contrario, la enzima sencilla de clase Ib consiste en una subunldad catalítica p11y que interactúa con una subunidad reguladora p11. Además, la enzima de clase Ib se activa en respuesta a sistemas de receptor acoplado a proteína G (GPCR) y su expresión parece estar limitada a leucocitos.

Esquema A: Conversión de PI(4,5)P2 a PI(4,5)P3

O

PtdLns(4,5)P2

O

rtdI.ns(3,4,5)P,

Como se ilustra en el esquema A anterior, las fosfoinosítido 3-qulnasas (PI3K) fosforilan el hldroxllo del tercer carbono del anillo de ¡nosltol. La fosforilación de fosfoinosítldos para generar Ptdlns(3,4,5)P3, Ptdlns(3,4)P2 y Ptdlns(3)P produce segundos mensajeros para una diversidad de vías de transducción de la señal, Incluidos los esenciales para la proliferación celular, la diferenciación celular, el crecimiento celular, el tamaño celular, la supervivencia celular, la apoptosls, la adhesión, la motilidad celular, la migración celular, la qulmlotaxls, la invasión, el reordenamiento citoesquelético, los cambios de forma de las células, el tráfico de vesículas y la vía metabóllca (Katso y col. (21), anteriormente; y Mol. Med. Today 6(9) pág. 347-57 (2) de Stein y col.).

Inicialmente, se identificó que la actividad de las PI3-quinasas responsables de generar estos productos de señalización fosforilados estaba asociada con oncoproteínas víricas y tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (Pl) y sus derivados fosforilados en el grupo 3-hldroxllo del anillo de inositol (Panayotou y col. Trends Cell Blol. 2 pág. 358-6 (1992)). No obstante, en estudios bioquímicos más recientes se ha revelado que las PI3-quinasas de clase I (por ejemplo, la ¡soforma PI3K6 de clase IA) son enzimas quinasas con especificidad doble, lo que significa que muestran actividad de lipoquinasa (fosforilación de fosfolnosítidos), así como actividad de proteína qulnasa, y son capaces de fosforllar otras proteínas como sustratos, incluida la autofosforilación como mecanismo regulador intramolecular (EMBO J. 18(5) pág. 1292-32 (1999) por Vanhaesebroeck y col.). Entre los procesos celulares en los que las PI3K desempeñan un papel esencial se incluyen la supresión de la apoptosis, la reorganización del esqueleto de la actina, el crecimiento de los miocitos cardíacos, la estimulación de la glucógeno slntasa por insulina, la sensibilización de neutrófllos mediada por el TNFa y la generación de superóxido, y la migración y adhesión de leucocitos a las células endoteliales.

Se cree que la activación de la PI3-qulnasa está implicada en una amplia serie de respuestas celulares, entre las que se incluyen el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis celular (Parker, Current Biology 5(6) pág. 577-79 (1995); y Yao y col. Science 267(526) pág. 23-6 (1995)). Parece que la qulnasa PI3 está implicada en una serie de aspectos de la activación leucocitaria. Se ha mostrado que una PI3-quinasa asociada con p85 se asocia

físicamente con el dominio citoplásmico del CD28, que es una importante molécula coestlmuladora para la activación de linfocitos T en respuesta a un antfgeno (Pages y col. Nature 369 pág. 327-29 (1994); y Rudd, Immunity 4 pág. 527-34 (1996)). La activación de los linfocitos T a través del CD28 disminuye el umbral de la activación por el antígeno y aumenta la magnitud y la duración de la respuesta proliferativa. Estos efectos están relacionados con 5 aumentos en la transcripción de una serie de genes, incluida la interleucina-2 (IL2), un Importante factor de crecimiento de linfocitos T (Fraser y col. Science 251(4991) pág. 313-16 (1991)).

La PI3Ky se ha identificado como mediador de la regulación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

(I)

en la que

R1 es un heteroarilo bicíclico de 9 o 1 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 9 o 1 miembros contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de forma independiente de oxigeno y nitrógeno, y está sustituido opcionalmente por alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, halo o -CN;

R2 es -NHCOR ,

O,

N

o

R3 es hidrógeno o flúor;

R4 es hidrógeno o metilo;

R5 es

cicloalquilo C3-6 opclonalmente sustituido con fenilo;

heterociclilo de 5 o 6 miembros, en el que el heterciclilo de 5 o 6 miembros contienen uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, alquilo Ci.e, -OR6,-COR7, -CC>2R8y -S2R9; fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo Ci_6, -OR1, halo y -NR11R12 y fenilo opcionalmente sustituido con halo; -Ch^-heteroarilo de 5 o 6 miembros en el que el heteroarilo de 5 o 6 miembros contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6;

pirazina opcionalmente sustituida con -OR13; o heteroarilo bicíclico de 9 o 1 miembros en el que el heteroarilo bicíclico de 9 o 1 miembros contiene uno o dos átomos de nitrógeno;

R6, R11, R12y R13son cada uno, de forma independiente, hidrógeno o alquilo Ci_6;

R7y R9son cada uno independientemente alquilo Ci_6;

R8es hidrógeno o -(CH2)mfen¡lo;

R1 es alquilo Cve sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor; y m es , 1 o 2; o una sal del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un heteroarilo bicíclico de 9 o 1 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 9 o 1 miembros contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de forma independíente entre oxígeno y nitrógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es indolilo.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R2es- NHCOR5.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es hidrógeno.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es hidrógeno.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R5 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con fenilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

A/-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]benzamida;

2-fluoro-A/-[6-(1 H-indol-4-il)-1 H-indazol-4-il]benzamida;

2.3- difluoro-A/-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]benzamida;

2.5- difluoro-W-[6-(1 H-indol-4-il)-1 H-indazol-4-il]benzamida;

A/-[6-(1/-/-indol-4-il)-1/-/-indazol-4-il]-2-metilbenzamida;

2-cloro-A/-[6-(1/-/-indol-4-il)-1/-/-indazol-4-il]-2-biphenilcarboxamida;

A/-[6-(1/-/-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-1-isoquinolinacarboxamida;

2.4- difluoro-A/-[6-(1/-/-indol-4-il)-1/-/-indazol-4-il]benzamida;

2.6- difluoro-A/-[6-(1/-/-indol-4-il)-1/-/-indazol-4-il]benzamida; A/-[6-(1/-/-indol-4-il)-1/-/-indazol-4-il]-2-(metiloxi)benzamida; 2-[((difluorometil)oxi]-N-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]benzamida; N-[6-(1H-lndol-4-il)-1H-indazol-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida;

N-[6-( 1 H-indol-4-il)-1 H-indazol-4-il]-6-(metiloxi)-2-pirazinacarboxamida;

N-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida;

N-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-1 H-indol-2-carboxamida;

A/-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-4-metil-2-(metiloxi)benzamida;

A/-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-5-metil-2-(metiloxi)benzamida;

A/-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)acetamida;

A/-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-3-metil-2-(metiloxi)benzamida;

2-((etiloxi)-A/-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]benzamida;

4-acetil-A/-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-2-morfolinacarboxamida;

A/-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-2-(2-piridinil)acetamida;

2-[6-(1 H-indol-4-il)-1 H-indazol-4-il]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona;

2-[6-(1 H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;

N-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-3-metilbenzamida;

A/-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-4-metil-2-morfolinacarboxamida;

1-acetil-N-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-4-piperidinacarboxamida;

A/-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-1-metil-4-piperidinacarboxamida;

N-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-1-(metilsulfonil)-4-piperidinacarboxamida;

N-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-5-oxo-3-pirrolidinacarboxamida;

N-[6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il]-1-(1-metiletil)-5-oxo-3-pirrolidinacarboxamida;

N-[6-(1H-indol-4-il)-1H-¡ndazol-4-¡l]ciclopropanocarboxam¡da;

3- ((d¡metilamino)-N-[6-(1H-¡ndol-4-il)-1 H-¡ndazol-4-il]benzam¡da;

4- am¡no-N-[6-(1 H-¡ndol-4-¡l)-1 H-¡ndazol-4-¡l]benzam¡da;

(1R,2R)-N-[6-(1H-¡ndol-4-¡l)-1 H-¡ndazol-4-¡l]-2-fenilciclopropanocarboxamida;

N-[6-(1H-indol-4-il)-1H-¡ndazol-4-il]ciclohexanocarboxam¡da;

3-hidroxi-4-({[6-(1H-¡ndol-4-¡l)-1H-indazol-4-il]amino}carbonil)-1-p¡rrol¡d¡nacarbox¡lato de fenilmetilo; o una sal de los mismos.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica.

12. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inadecuada de PI3- quinasa.

13. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un

trastorno mediado por la actividad inadecuada de PI3-quinasa.

14. Un compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno mediado por la actividad inadecuada de PI3-quinase es asma.

15. Un compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que el trastorno mediado por la actividad inadecuada de PI3-quinase es EPOC.