Compuestos nitro cíclicos, composiciones farmacéuticas de éstos y usos de éstos.

Un compuesto de Fórmula estructural (I):**Fórmula**

o sales,

solvatos o hidratos de éste en el que:

R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, halo, hidroxi o nitro;

R5 y R6 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, halo, hidroxi o nitro;

o es 0, 1, 2, 3 ó 4;

R7 es acilo sustituido con uno o más de halógeno, -CF3 o -OS(O)2R8;

R8 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido;

siempre que al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 sean nitro;

en el que, excepto como ya se ha proporcionado para la variable R7, sustituido se refiere a los sustituyentes M, -R60, -O, -OR60, -SR60, -S, -NR60R61, -NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -ONO2, -N2, -N3, -S(O)2OH, -S(O)2R60, -OS(O)2R60, -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(S)OR60, -NR62C(O)NR60R61, -NR62C(S)NR60R61, -NR62C(NR63)NR60R61 y -C(NR62)NR60R61 en los que M es independientemente un halógeno; R60, R61, R62 y R63 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, u opcionalmente R60 y R61 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido.

Compuestos nitro cíclicos, composiciones farmacéuticas de éstos y usos de éstos Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas de compuestos nitro cíclicos y al uso de compuestos nitro cíclicos y composiciones farmacéuticas de éstos para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por proliferación celular anormal tal como cáncer.

Antecedentes de la invención

La proliferación celular anormal es un síntoma característico del cáncer. Además, la proliferación celular anormal se ha implicado en numerosas enfermedades más (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, efe.). Aunque se han desarrollado tratamientos para prevenir la proliferación celular aberrante, un problema significativo con la mayor parte de las terapias existentes es la distinción selectiva entre proliferación celular normal y anormal.

La radioterapia es una estrategia prometedora para tomar como diana selectivamente la proliferación celular anormal. Se han descrito en la técnica varios radiosensibilizadores diferentes e incluyen tioles, nitroimidazoles y compuestos metálicos de texafirina (Véase, por ejemplo, Rosenthal et al., Clin. Cáncer. Res., 1999, 739). Los problemas significativos con la estrategias de radiosensibilización existentes son (1) la formación de productos secundarios tóxicos derivados de los radiosensibilizadores, lo que ha limitado su utilidad en la terapia del cáncer; y (2) conseguir una densidad lo suficientemente alta de radicales libres como para ser eficaz en toxicidad limitante de la dosis.

Otra estrategia popular para tomar como diana selectivamente la proliferación celular anormal, es el tratamiento con compuestos biorreductores, que se activan selectivamente en un entorno reductor. Como muchos cánceres contienen típicamente regiones de baja tensión de oxígeno (es decir, hipoxia), los compuestos con bajos potenciales redox (es decir, compuestos biorreductores) pueden activarse selectivamente en el entorno reductor de las células tumorales sin activación externa.

De acuerdo con esto, se requieren nuevos compuestos para explorar completamente el tratamiento o prevención de la proliferación celular anormal. Estos nuevos compuestos pueden tener actividad radioterapéutica o actividad biorreductora. Dichos compuestos pueden ser efectivos en el tratamiento o prevención de varias enfermedades asociadas con la proliferación celular anormal tales como cáncer sin formar productos secundarios tóxicos.

Resumen de la invención

La presente invención satisface ésta y otras necesidades proporcionando compuestos nitro cíclicos, composiciones farmacéuticas de compuestos nitro cíclicos que pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la proliferación celular anormal.

La invención se describe en las reivindicaciones.

Descripción breve de los dibujos

La Figura 1 ¡lustra la dependencia de la dosis y de la línea celular de la producción de ROS en células tumorales en presencia de ABDNAZ;

La Figura 2 ¡lustra la producción de ROS en células tumorales HT29 en presencia de ABDNAZ irradiado;

La Figura 3 ¡lustra la producción de ROS en células tumorales SCO Vil en presencia de ABDNAZ irradiado;

La Figura 4 ¡lustra la Inhibición de la proliferación de células HL6 transfectadas con bcl-2 y vector por ABDNAZ;

La Figura 5 ¡lustra la Inducción de la apoptosis de células HL6 transfectadas con bcl-2 y vector por ABDNAZ;

La Figura 6 ¡lustra la apoptosis y perfil de ciclo celular de células HL6 neo después de exposición a ABDNAZ;

La Figura 7 ¡lustra la apoptosis y perfil de ciclo celular de células HL6 bcl-2 después de exposición a ABDNAZ; y La Figura 8 ¡lustra la Inhibición de la expresión de bcl-2 en células HL6.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas Definiciones

"Alquilo" en sí mismo o como parte de otro sustltuyente se refiere a un radical hldrocarbonado monovalente, saturado o ¡nsaturado, ramificado, de cadena lineal o cíclico obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano, alqueno o alqulno parental. Los grupos alquilo típicos Incluyen, pero no

están limitados a, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, clclopropan-1-llo, prop-1-en-1-llo, prop-1-en-2-llo, prop-2-en-1-ilo (alilo), cicloprop-1-en-1-¡lo; cicloprop-2-en-1-ilo, prop-1 -in-1 -ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metilo-propan-1-¡lo, 2-metilo-propan- 2-ilo, clclobutan-1-llo, but-1 -en-1-ilo, but-1-en-2-llo, 2-metllo-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3- dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, c¡clobut-1-en-1-¡lo, clclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, but-1-ln-1-ilo, but-1-in-3- ¡lo, but-3-¡n-1-¡lo, etc.

El término "alquilo" se pretende que Incluya específicamente grupos que tienen cualquier grado o nivel de saturación, es decir, grupos que tienen exclusivamente enlaces simples carbono-carbono, grupos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono, grupos que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono y grupos que tienen mezclas de enlaces sencillos, dobles y triples carbono-carbono. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, se usan las expresiones "alcanllo", "alquenllo" y "alquinilo". En algunas realizaciones, un grupo alquilo comprende de 1 a 2 átomos de carbono. En otras realizaciones, un grupo alquilo comprende 1 a 1 átomos de carbono. En otras realizaciones más, un grupo alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono.

"Alcanilo" en sí mismo o como parte de otro sustltuyente se refiere a un radical alquilo saturado ramificado, de cadena lineal o cíclico obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano parental. Los grupos alcanilo típicos Incluyen, peso no están limitados a, metanilo; etanilo; propanllos tales como propan-1-llo, propan-2-ilo (isopropilo), clclopropan-1-llo, etc.; butanilos tales como butan-1-llo, butan-2-llo (sec- butllo), 2-met¡l-propan-1-ilo (isobutilo), 2-metll-propan-2-llo (f-butilo), ciclobutan-1-ilo, etc.

"Alauenilo" en sí mismo o como parte de otro sustltuyente se refiere a un radical alquilo insaturado ramificado, de cadena lineal o cíclico que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alqueno parental. El grupo puede estar bien en la conformación c/'s o trans alrededor del o de los enlaces dobles. Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no están limitados a, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-llo, prop-2-en-1-il (alilo), prop-2-en-2-llo, c¡cloprop-1-en-1- ¡lo; cicloprop-2-en-1 -ilo; butenilos tales como but-1-en-1-llo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-l-llo, but- 2-en-1 -ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dlen-2-llo, clclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-llo, clclobuta-1,3- dien-1 -ilo, efe

"Alauinilo" en sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical alquilo insaturado ramificado, de cadena lineal o cíclico que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alquino parental. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no están limitados a, etinilo; proplnllos tales como prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1 -ilo, efe.; butlnllos tales como but-1-in-1-lio, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1 -ilo, efe.

"Acilo" en sí mismo o como parte de otro sustltuyente se refiere a un radical -C()R3, en el que R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arllo, arllalquilo, heteroalquilo, heteroarllo, heteroarllalqullo como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonllo, benzollo, bencilcarbonilo.

"Alcoxicarbonilo" en sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical -C()OR31 en el que R31 representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metoxlcarbonilo, etoxlcarbonllo, propoxlcarbonllo, butoxicarbonllo, ciclohexiloxicarbonilo.

"Arijo" en sí mismo o como parte de otro sustltuyente se refiere a un grupo hldrocarbonado aromático monovalente obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillos aromáticos parental. Los grupos arilo típicos Incluyen, pero no están limitados a, grupos derivados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula estructural (I):

R2 R3

R7 6

o sales, solvatos o hidratos de éste en el que:

R1, R2, R3y R4son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, halo, hidroxi o nitro;

Rsy R6 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, halo, hidroxi o nitro;

o es , 1, 2, 3 ó 4;

R7 es acilo sustituido con uno o más de halógeno, -CF3 o -S()2R8; R8 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido;

siempre que al menos uno de R1, R2, R3, R4

R5y R6sean nitro;

en el que, excepto como ya se ha proporcionado para la variable R

=, -OR6 -SRU, =S -OS[)2R'

-nr6r61

=NR

-OP(O)(OR6)(OR61 -NRé2C(S)NR6R61, -NR62C(NR63)NR6'

R61, R62y R63son Independientemente hidrógeno,

sustituido se refiere a los sustituyentes M, -R

-no2,

-CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N2, -ON2, =N2i -N3 -S()2H, -S()2Rdu 6, -C(S)R6, -C[)OR6, -C(O)NR6R61, -C(S)OR , -NR62C(O)NRéR61 1 y -C(NR62)NR6R°1 en los que M es independientemente un halógeno; R6

sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido

alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, u opcionalmente R6y Rejunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que al menos dos de R1, R2, R3, R4

R5y Rsson nitro.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1, R2, R3y R4son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o nitro; y cada R5y R6son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o nitro.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R7 es acilo sustituido con uno o más halógeno, -CF3 o -S()2R8 en el que R8 es alquilo o arilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R3y R4son nitro.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1, R2, R3y R4son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o nitro; cada R5y Rsson cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o nitro, y R7 es acilo sustituido con uno o más halógeno, -CF3 o -S()2R8 en el que R8 es alquilo o arilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 y R2 son cada uno independientemente, hidrógeno alquilo o nitro, R3y R4son nitro, cada R5y R6 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o nitro, y R7 es acilo sustituido con uno o más halógeno.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que o es 1.

9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 y R2 son cada uno independientemente, hidrógeno alquilo o nitro, R3y R4son nitro, cada R5y R6 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o nitro, R7 es acilo sustituido con uno o más halógeno o -CF3, y o es 1.

1. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 y R2 son hidrógeno, R3y R4son nitro, R5y Reson hidrógeno, R7 es acilo sustituido con uno o más halógeno o -CF3, y o es 1.

11. Un compuesto que tiene la estructura:

O

en el que cada X es independientemente -F, -Cl, -Br, -I o -S()2R8 en el que R8 es metilo, CF3, fenilo o tolilo y cada p es independientemente 1,2, 3, ó 4.

12. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:

X

en el que X es -F, -Cl, -Br, -I o -S()2R8 en el que R8 es metilo, CF3, fenilo o tolilo.

13. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto tiene la estructura:

Br

NO?

NOjr

14. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto tiene la estructura:

Br N2 una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

15. El compuesto según la reivindicación 1 en el que el compuesto es N-(cloroacetil)-3,3-dinitroazetidina o N- yodoacetil-3,3-d¡nitroazet¡d¡na.

16. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo

farmacéuticamente aceptable.

17. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 6 y un vehículo

farmacéuticamente aceptable.

18. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 13 y un vehículo

farmacéuticamente aceptable.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para uso como medicamento.

2. El compuesto según la reivindicación 19 para uso como un medicamento para tratar cáncer.

21. El compuesto según la reivindicación 2 en el que el cáncer es cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, una leucemia, o un linfoma.

22. El compuesto según la reivindicación 19 para uso como un medicamento para tratar o prevenir inflamación, 25 enfermedad autoinmune, o enfermedad cardiovascular.