Compuestos de porfirina para eliminar, inhibir o prevenir el crecimiento de biopelículas microbianas.

Un compuesto de la fórmula I o II siguiente para uso en el tratamiento o la prevención de una afección o trastorno asociados a la presencia o el crecimiento de una biopelícula microbiana sobre o en el cuerpo de un mamífero vivo**Fórmula**

en donde:

X1, X2, X3 y X4 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno, una fracción lipofílica, un grupo fenilo, un grupo alquilo, alcarilo o aralquilo inferiores, o un grupo catiónico de la fórmula siguiente:

-L-R1-N+(R2)(R3)R4

en donde:

L es una fracción de enlace o está ausente;

R1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alquileno inferior (opcionalmente interrumpido con oxígeno), flúor, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10R11 y N+ R12R13R14; y

R2, R3 y R4 representan independientemente H, arilo, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, de los cuales los últimos tres están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alquileno inferior (opcionalmente interrumpido con oxígeno), arilo, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10R11 y N+R12R13R14.

Compuestos de porfirina para eliminar, inhibir o prevenir el crecimiento de biopelículas microbianas Campo

La presente invención se refiere a nuevos usos de compuestos de porfirina y, en particular, al uso de dichos compuestos en la eliminación, inhibición o prevención de biopelículas microbianas (en medicina así como en entornos domésticos, comerciales e industriales).

Antecedentes

La formación de biopelículas es una estrategia de supervivencia bacteriana universal. Las biopelículas se producen tanto en soportes inertes como vivos, en entornos naturales y en instalaciones industriales.

Una biopelícula es una comunidad estructurada de microorganismos encapsulados dentro de una matriz polimérica auto-desarrollada y que prefiere una superficie viva o inerte. Además, las biopelículas a menudo se caracterizan por la unión de superficie, heterogeneidad estructural, diversidad genética, interacciones complejas de la comunidad, y una matriz extracelular de sustancias poliméricas.

Los organismos unicelulares por lo general presentan dos modos distintos de comportamiento. El primero es la capacidad de movimiento libre familiar, o planctónico, forma en la cual las células individuales flotan o nadan independientemente en algún medio líquido. El segundo es un estado unido en el cual las células se empaquetan de forma muy cercana y se unen firmemente entre sí y normalmente forman una superficie sólida. Un cambio de contentamiento es desencadenado por muchos factores, que incluyen la detección del quorum, así como otros mecanismos que varían entre especies. Cuando una célula cambia de modo, esta experimenta un cambio fenotípico en el comportamiento en el que grandes conjuntos de genes están regulados de forma positiva y de forma negativa.

Formación

La formación de una biopelícula comienza con la unión de microorganismos que flotan libremente a una superficie. Estos primeros colonizadores se adhieren a la superficie inicialmente a través de fuerzas de Van der Waals reversibles y débiles. Si los colonizadores no se separan inmediatamente de la superficie, se pueden anclar por sí mismos de forma más permanente usando estructuras de referencia celular tales como los pili.

Los primeros colonizadores facilitan la llegada de otras células al proporcionar sitios de adherencia más diversos y al comenzar a construir la matriz que soporta la biopelícula unidad. Algunas especies no son capaces de unirse a una superficie por sí mismas pero a menudo son capaces de anclarse por sí mismas a la matriz o directamente a los primeros colonizadores. Es durante esta colonización cuando las células son capaces de comunicarse a través de la detección del quorum. Una vez que ha comenzado la colonización, la biopelícula crece a través de la combinación de división y reclutamiento celular. La etapa final de la formación de la biopelícula se conoce como desarrollo, y es la etapa en la que la biopelícula se establece y solamente puede cambiar de forma y tamaño. Este desarrollo de biopelículas permite que las células se hagan más resistentes a los antibióticos. Se cree que las biopelículas bacterianas son refringente es a la acción de los antibióticos por al menos dos razones; la biopelícula forma una barrera física que evita la penetración del antibiótico en la bacteria, y en segundo lugar la bacteria dentro de biopelículas tiende a crecer más lentamente, proporcionando de este modo un perfil metabólico más bajo para los antibióticos a los que se dirige.

Propiedades

Por lo general, las biopelículas se encuentran en sustratos sólidos sumergidos o expuestos a alguna solución acuosa, aunque pueden formar una especie de esteras flotantes sobre superficies líquidas y también en la superficie de hojas, en particular en climas con una humedad elevada. Cuando se proporcionan suficientes recursos para el crecimiento, una biopelícula crecerá rápidamente para ser macroscópica. Las biopelículas pueden contener muchos tipos diferentes de microorganismos, por ejemplo, bacterias, arqueas, protozoos, hongos y algas; realizando cada grupo funciones metabólicas especializadas. Sin embargo, algunos organismos formarán películas de monoespecies en determinadas condiciones.

Parece que las biopelículas son capaces de defenderse a sí mismas frente a agentes desinfectantes y antibióticos, fagocitos y el sistema inmune humano.

Matriz extracelular

La biopelícula se mantiene en conjunto y se protege con una matriz de compuestos poliméricos excretados denominada EPS. EPS es una abreviatura para cualquier sustancia polimérica o exopolisacárida. Está matriz proteger las células dentro de ella y facilita la comunicación entre ellas a través de señales bioquímicas. Se ha

encontrado que algunas biopelículas contienen canales de agua que ayudan a distribuir nutrientes y moléculas de señalización. Esta matriz es lo suficientemente fuerte de modo que en determinadas condiciones, las biopelículas pueden llegar a fosilizarse.

Las bacterias que viven en una biopelícula tienen por lo general propiedades significativamente diferentes de las de las bacterias que flotan libremente de las mismas especies, ya que el entorno denso y protegido de la película les permite cooperar e interactuar de diversas maneras. Un beneficio de este entorno es la mayor resistencia a detergentes y antibióticos, ya que la matriz extracelular densa y la capa exterior de las células protegen el interior de la comunidad. En algunos casos, la resistencia a los antibióticos puede aumentar en 1 veces (véase Stewart P, Costerton J, 21, Lancet 358 (9276): 135-8).

Ejemplos

Las biopelículas son ubicuas. Casi todas las especies de microorganismos, no solamente bacterias y arqueas, tienen mecanismos mediante los cuales se pueden adherir a superficies y las unas a las otras.

Las biopelículas se pueden encontrar en rocas y cantos rodados en el fondo de la mayoría de los arroyos o ríos y a menudo se forman en la superficie de charcos con agua estancada. De hecho, las biopelículas son componentes importantes de las cadenas alimenticias en ríos y arroyos y son picoteadas por los invertebrados acuáticos de los que se alimentan muchos peces.

Las biopelículas crecen en piscinas naturales ácidas y calientes en el Parque Nacional de Yellowstone (Estados Unidos de América) y en glaciares en la Antártida.

Las biopelículas pueden crecer en las luchas muy fácilmente ya que proporcionan un entorno húmedo y cálido para que la biopelícula se desarrolla.

Las biopelículas se pueden desarrollar en los interiores de las tuberías conduciendo a la obstrucción y corrosión. Las biopelículas en suelos y mostradores pueden hacer difícil la higiene en las áreas de preparación de alimentos. Se sabe que las biopelículas en sistemas de agua de refrigeración reducen la transferencia de calor (véase W.G. Characklis, etal., 1981, HeatTrans. Eng. 3: 23-37.

La adherencia bacteriana en cascos de barcos sirve como base de obstrucción biológica de los buques de navegación marítima. Una vez que se forma una película de bacterias, es más fácil que se unan otros organismos marinos, tales como los percebes. Dicha obstrucción biológica puede inhibir la velocidad de la embarcación en hasta un 2 %, haciendo que los viajes sean más largos y necesiten combustible adicional. El tiempo en el muelle seco para volver a ajustar y a pintar reduce la productividad de los activos de transporte marítimo, y la vida útil de los barcos también se ve reducida debido a la corrosión y a la retirada mecánica (raspado) de organismos marinos los cascos de los barcos.

Además, las biopelículas también se pueden aprovechar con fines constructivos. Por ejemplo, muchas plantas de tratamiento de aguas residuales incluyen una etapa de tratamiento en la que el agua residual pasa sobre biopelículas que crecen en los filtros, que extraen y digieren compuestos orgánicos. En dichas biopelículas, las bacterias son responsables principalmente de la eliminación de la materia orgánica (BOD); mientras que los platos y los rotíferos son responsables principalmente de la eliminación de los sólidos suspendidos (SS), incluyendo patógenos y otros microorganismos. Los filtros lentos de arena se basan en el desarrollo de biopelículas de la misma manera que filtran el agua superficial de las fuentes de lagos, manantiales corridos con fines potables. Lo que los inventores consideran agua limpia es un material de desecho para estos organismos microcelulares ya que no son capaces de extraer cualquier nutrición adicional de agua purificada.

Las biopelículas pueden ayudar a eliminar el aceite del petróleo de los océanos o sistemas marinos contaminados. En aceite se elimina... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I o II siguiente para uso en el tratamiento o la prevención de una afección o trastorno asociados a la presencia o el crecimiento de una biopelícula microbiana sobre o en el cuerpo de un mamífero vivo

/

u

en donde:

Xi, X2, Xg y X4 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno, una fracción lipofílica, un grupo fenilo, un grupo alquilo, alcarilo o aralquilo inferiores, o un grupo catiónico de la fórmula siguiente:

-L-RrN+(R2)(R3)R4

en donde:

L es una fracción de enlace o está ausente;

R1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alquileno inferior (opcionalmente interrumpido con oxígeno), flúor, OR5, C()R6, C()R7, C()NRsR9, NR1R11 y N+Ri2Ri3Ru; y

R2, R3 y R4 representan independientemente H, arito, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, de tos cuales tos últimos tres están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alquileno inferior (opcionalmente interrumpido con oxígeno), arito, OR5, C()R6, C()R7, C()NRsR9, NR1R11 y N+Ri2Ri3Ru.

Z es -CH o N; y

Yi, Y2, Y3 e Y4 están ausentes o representan independientemente arilo, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, de los cuales los tres últimos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alquileno inferior (opcionalmente interrumpido con oxígeno), arilo, OR5, C()FÍ6, C()OR7, C()NRsR9, NR1R11, N+Ri2Ri3Ru, o, tomados junto con el anillo de pirrol al que están unidos, forman un grupo cíclico;

Rs, Re, R7, Rs, R9, R1, R11, R12, Ri3y Ru representan independientemente H o alquilo inferior; y M es un elemento metálico o un elemento metaloide

siempre que al menos uno de X1, X2, X3 y X4 sea un grupo catiónico según se ha definido anteriormente y al menos uno de X1, X2, X3 y X4 sea un átomo de hidrógeno.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es un grupo alquileno inferior, alquenileno inferior, alquenileno inferior para el uso de acuerdo con la reivindicación 1.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que R2, R3 y/o R4 son grupos alquilo inferior no sustituidos para el uso de acuerdo con la reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual X1, X2, X3 y/o X4 son

en donde cada R es -RrN+(R2)(R3)R4 según se define en la reivindicación 1 y "n" y "m" son números enteros entre y 3 y donde la suma de "n" y "m" es un número entero entre 1 y 3 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X1 y X2 son hidrógeno y X3 y X4 son grupos catiónicos, o X2 y X3 son hidrógeno y X4 y X1 son grupos catiónicos para el uso de acuerdo con la reivindicación 1.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el donde compuesto se selecciona entre el grupo que

consiste en 5,15-bis-(4-{3-[(3-Dimetilamino-propil)-dimetil-amonio]-propil-oxi}-fenil)-porfirina, 5,15-bis-[4-(3- T rietilamonio-propiloxi)-fenil]-porf irina, 5,15-bis-[3-(3-Trimetilamonio-propiloxi)-fenil]-porfirina, 5,15-bis-[4-(3- Trimet¡lamon¡o-propiloxi)-fenil] -porfirina, 5-[3,5-bis-(3-Trimetilamonio-propiloxi)-fenil]-15-undecil-porfirina, 5-{4-[3- D¡met¡l-(3-dimetilaminopropil)-amonio-propil-oxi]-fenil}-15-(4-dodeciloxi-fenil)-porfirina, 3-[({3-[(3-{4-[15-(4-Dodeciloxi- fenil)-porf¡r¡na-5-il]-fenoxi}-propil)-dimetil-amonio]-propil}-dimetil-amonio)-propil]-trimetil-amonio, 5,15-bis-[3-(3-

Tr¡met¡lam¡monio-propiloxi)-fenil]-1-undecil-porfirina, 5-{4-[3-Dimetil-(3-trimetilamonio-propil)-amonio-propiloxi]-fenil}- 15-(4-dodeciloxi-fenil)-porfirina, 5-[4-(3-Dimetildecil-amoniopropiloxi)-fenil]-15-{4-[3-dimetil-(3-dimetilaminopropil)- amonio-propiloxi]-fenil}-porfirina, y sales de los mismos, para el uso de acuerdo con la reivindicación 1.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde el compuesto es 5,15-bis-[4-(3-Trimetilamonio- propiloxi)-fenil]-porfirina ("XF-73") o 5,15-bis-[3-(3-Trimetilamonio-propiloxi)-fenil]-porfirina ("XF-7"), o una sal de dicloruro del mismo para el uso de acuerdo con la reivindicación 1.

8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7 en donde el compuesto comprende un ión metálico central para el uso de acuerdo con la reivindicación 1.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la biopelícula microbiana comprende o consiste en bacterias para el uso de acuerdo con la reivindicación 1.

1. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la biopelícula está en la cavidad oral, tracto urinario, senos, oído, corazón, próstata, hueso, pulmones, riñones o piel para el uso de acuerdo con la reivindicación 1.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la biopelícula se une a un soporte inerte dentro del cuerpo para el uso de acuerdo con la reivindicación 1.

12. Un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para el uso en la eliminación, la inhibición o la prevención del crecimiento de bacterias en una fase de crecimiento lento o estático para el uso de acuerdo con la reivindicación 1.

13. Un dispositivo médico implantable que está impregnado, revestido o tratado de otro modo con un compuesto tal como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Un dispositivo médico implantable de acuerdo con la reivindicación 13 seleccionado entre el grupo que consiste 5 en dispositivos intravasculares, catéteres, derivaciones, tubos para intubación y traqueotomía, dispositivos

oftálmicos, prótesis de articulación, válvulas cardiacas artificiales e implantes de mama.

15. Un método in vitro para eliminar, inhibir o prevenir el crecimiento de una biopelícula microbiana que comprende poner en contacto la biopelícula con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

16. Un método de acuerdo con la reivindicación 15 en el que la biopelícula está en un entorno doméstico, comercial o industrial.