Compuestos cinámicos y derivados de los mismos para la inhibición de la histona desacetilasa.

Compuesto representado por la fórmula siguiente (I):**Fórmula**

en la que

R1 es hidrógeno,

alquilo, alquenilo, cicloalquilo C3-8, un carbociclo insaturado con 5 miembros o 6 miembros, o un heterociclo con 5 miembros o 6 miembros;

X es C, O, N o S;

Y es O, NH o alquilo O-C1-4;

n es un número entero comprendido entre 0 y 10;

m es un número entero comprendido entre 0 y 5;

R2 y R3 son independientemente alquilo C1-6;

R4 es cicloalquilo C5-6 o un carbociclo insaturado de 5 miembros o 6 miembros, o un heterociclo que puede estar sustituido con un halógeno, CF3, OR7 o NR7R8, en el que R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;

R5 es OH, NH2 o cicloalquilo C5-6, un carbociclo insaturado de 5 miembros o 6 miembros o un heterociclo en el que el cicloalquilo, el carbociclo y el heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con un halógeno, NH2, NO2, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, OR7, NR7R8 o CF3; y

R6 es H, alquilo C1-10 que puede estar sustituido con hidroxi o alquenilo C2-10, o junto con R1 ser -C2H2-;

y sales, estereoisómeros, enantiómeros, profármacos y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Compuestos cinïmicos y derivados de los mismos para la inhibiciïn de la histona desacetilasa CAMPO DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se refiere a nuevos compuestos cinïmicos que resultan ïtiles como sustancias para la prevenciïn o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la histona desacetilasa (HDAC) . Se pueden utilizar asimismo como sustancias para aumentar la proliferaciïn de las neuritas. En particular, se pueden utilizar como fïrmacos antineoplïsicos, antidiabïticos o para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, ataxias espinocerebelosas (SCA) y la atrofia muscular espinal humana (SMA) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIïN

El ADN eucariota se encuentra muy organizado y empaquetado en el nïcleo. La organizaciïn y el empaquetamiento se alcanzan mediante la adiciïn de proteïnas, entre ellas las histonas del nïcleo H2A, H2B, H3 y H4, que constituyen una estructura compleja, la cromatina, junto con el ADN. La modificaciïn de las histonas del nïcleo es de fundamental importancia para los cambios de la conformaciïn de la cromatina. Se relaciona el nivel de acetilaciïn con la actividad de transcripciïn y de este modo la acetilaciïn provoca una conformaciïn abierta de la cromatina que permite el acceso a la maquinaria de transcripciïn a los promotores. La histona desacetilasa (HDAC) y la histona acetiltransferasa (HAT) son enzimas que influyen en la transcripciïn desacetilando o acetilando selectivamente los grupos ε-amino de la lisina que se encuentran en la proximidad de la zona aminoterminal de las proteïnas histonas. Las HDAC constituyen una familia de 18 enzimas (isoformas) que pueden actuar como reguladores principales en muchas enfermedades, entre ellas el cïncer, ya que se encuentran implicadas en el control de la expresiïn gïnica. Se han relacionado las alteraciones de las HDAC con una gran variedad de cïnceres humanos. Parece ser que las enzimas o isoformas de la HDAC estïn implicadas en muchos tipos distintos de cïncer.

Se estï empezando a considerar ciertos inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) como una nueva clase interesante de potenciales antineoplïsicos para el tratamiento de tumores malignos sïlidos y hemïticos. En los ïltimos aïos, se ha identificado un nïmero cada vez mayor de inhibidores de la HDAC estructuralmente diversos. Estos inhiben la proliferaciïn y provocan la diferenciaciïn y/o la apoptosis de las cïlulas tumorales en los cultivos y en modelos con animales. La inhibiciïn de la HDAC provoca que las histonas nucleares acetiladas se acumulen tanto en los tejidos tumorales como en los sanos, proporcionando un marcador indirecto de la actividad biolïgica de los inhibidores de la HDAC in vivo. Los efectos de los inhibidores de la HDAC en la expresiïn gïnica son muy selectivos, provocando la activaciïn de la transcripciïn de ciertos genes tales como el inhibidor p21WAF1/CIP1 de la cinasa dependiente de ciclina, pero la represiïn de los demïs. La inhibiciïn de la HDAC provoca la acetilaciïn de no ïnicamente las histonas sino tambiïn de factores de la transcripciïn tales como p53, GATA -1 y los α-receptores estrogïnicos. La importancia funcional de la acetilaciïn de las proteïnas no histonas y de los mecanismos precisos por los que los inhibidores de la HDAC provocan la interrupciïn de la proliferaciïn, la diferenciaciïn y/o la apoptosis celular en los tumores constituyen hoy en dïa un tema en el que se centra la investigaciïn. Se ha demostrado que los inhibidores de la HDAC que se encuentran sometidos actualmente a ensayos clïnicos presentan actividad y representan una clase de antineoplïsicos dirigidos a nivel molecular con potencial cuya eficacia se basa en un nuevo mecanismo de acciïn.

Un artïculo publicado en Medicinal Research Reviews, vol. 26, n.ï 4, pïg. 397-413, 2006 indica que se han descrito cuatro clases de inhibidores de la HDAC, ïcidos grasos de cadena corta, ïcidos hidroxïmicos, benzamidas y pïptidos cïclicos. Los compuestos polares hïbridos basados en el ïcido hidroxïmico (HPC) son inhibidores de la HDAC y provocan la diferenciaciïn en concentraciones micromolares o inferiores (Journal of the National Cancer Institute, Vol. 92, No. 15, 2 de Agosto de 2000, pïg. 1210-1216) . Las patentes US n.ï 6.174.905, EP 0847992, JP 258863/96 y la solicitud japonesa n.ï 10138957 dan a conocer que los derivados de la benzamida provocan la diferenciaciïn celular e inhiben la HDAC. El SNDX-275 (Entinostat) , que se describe en particular en el ejemplo 48 de la patente US n.ï 6.174.905, se ha convertido en candidato a fïrmaco antineoplïsico. El documento WO 01/38322 da a conocer compuestos adicionales que actïan de inhibidores de la HDAC. Se ha descrito en Hum Genet, 2006, 120, pïg. 101-110 que la benzamida M344 regula por aumento la expresiïn de la proteïna SMN2 en fibroblastos procedentes de pacientes de SMA hasta 7 veces despuïs de 64 horas de tratamiento. Se ha descrito que el butirato de sodio mejora la expresiïn fenotïpica de la atrofia muscular espinal y bulbar en un modelo con ratones transgïnicos (Human Molecular Genetics, 2004, Vol. 13, No. 11, pïg. 1183-1192) . Se ha descubierto que la tricostatina A, un inhibidor de la histona desacetilasa, provoca la degradaciïn de la ciclina D1 dependiente de ubiquitina en cïlulas de cïncer de mama MCF-7 (Molecular Cancer 2006, 05:08) . La patente US n.ï 7.169.801 da a conocer que los compuestos que presentan la fïrmula Z-Q-L-M o Z-L-M se pueden utilizar para inhibir la histona desacetilasa. La patente US n.ï 6.888.027 comprende una familia de inhibidores de la HDAC sulfonamida, entre ellos el PXD101. La patente europea EP 1 301 184 se refiere a la utilizaciïn del ïcido valproico y derivados como inhibidores de la HDAC en el tratamiento de tumores sïlidos. El documento WO0222577 indica que los compuestos de hidroxamato son inhibidores de la histona desacetilasa y resultan ïtiles como fïrmacos ïtiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas. Ademïs,

se describe la actividad antidiabïtica de los inhibidores de la HDAC en FASEB Journal, 2008, Vol. 22, pïg. 944945 y Diabetes, 2008, Vol. 57, pïg. 860-867.

La N, N'-hexametilenbisacetamida (HMBA) es un inductor eficaz de la diferenciaciïn en diversas estirpes celulares transformadas. Las patentes US n.ï 6.087.367 y RE38506 indican que un cierto nïmero de compuestos relacionados con la HMBA con grupos polares separados por enlaces apolares en una base molar, son tan activos o 100 veces mïs activos que la HMBA. Ademïs, la Patente US n.ï 7.399.787 indica que los inhibidores de la histona desacetilasa relacionados con la HMBA, tales como el ïcido hidroxamida suberoilanilida (SAHA) tienen la capacidad de provocar la interrupciïn de la proliferaciïn, la diferenciaciïn y/o la apoptosis celular en los tumores. Ademïs, Laurence Catley et al. describen que el NVP-LAQ824 (un derivado del ïcido hidroxïmico) y el NVP-LAQ824 (un derivado del ïcido 4-aminometilcinïmico hidroxïmico) son inhibidores potentes de la histona desacetilasa (Blood, 1 de octubre de 2003, vol. 102, n.ï 7, pïg. 2615-2622) . George P. et al. indican que el LBH589 provoca la inhibiciïn y la remisiïn de la proliferaciïn de las estirpes celulares tumorales al activar la apoptosis y actualmente se estï analizando el LBH589 en ensayos clïnicos de fase I como antineoplïsico (Blood 105 (4) : 1768/76 15 de febrero 2005) . Otros inhibidores de la histona desacetilasa conocidos en la tïcnica comprenden la piroxamida, el ïcido M-carboxicinïmico bishidroxamida (CBHA) , la tricostatina A (TSA) , la tricostatina C, el ïcido salicilihidroxïmico (SBHA) , ïcido azelaicobishidroxïmico (ABHA) , el ïcido azelaico-1-hidroxamato-9-anilida (AAHA) , el ïcido 6- (3clorofenilureido) carpoicohidroxïmico (3C1-UCHA) , la oxamflatina, el A-161906, Scriptaid, el PXD-101, el pïptido que contiene ïcido hidroxïmico cïclico (CHAP) , el ITF-2357, el MW2796, el MW2996, la trapoxina A, el FR901228 (FK 228 o depsipïptido) , el FR225497, la apicidina, el CHAP, la toxina HC, el WF27082, la clamidocina, el butirato de sodio, el isovalerato, el valerato, el 4-fenilbutirato (4 -PBA) , 4-fenilbutirato de sodio (PBS) , el butirato de arginina, el propionato, la butiramida, la isobutiramida, el fenilacetato, el 3-bromopropionato, la tributirina, el ïcido valproico, el valproato, el CI-994, el derivado 3'-amino del MS-27-275, el MGCD0103 y la depudecina (publicaciïn US n.ï 20080242648) . A partir del documento WO 2008/087514 se conocen derivados de la 3-fenilacrilamida como inhibidores de la HDAC, en los que el grupo fenilo se puede encontrar m-sustituido por un grupo heterocïclico, un grupo carboxïlico o un grupo alquilo. El documento WO 03/087066 da a conocer derivados del ïcido hidroxïmico... [Seguir leyendo]

1. Compuesto representado por la fïrmula siguiente (I) :

O

R5 Y R6

O (CH2) m

X R4 R1O (CH2) n CH

R2 R3 (I)

en la que R1 es hidrïgeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo C3-8, un carbociclo insaturado con 5 miembros o 6 miembros, o un heterociclo con 5 miembros o 6 miembros; X es C, O, N o S; Y es O, NH o alquilo O-C1-4; n es un nïmero entero comprendido entre 0 y 10; m es un nïmero entero comprendido entre 0 y 5; R2 y R3 son independientemente alquilo C1-6; R4 es cicloalquilo C5-6 o un carbociclo insaturado de 5 miembros o 6 miembros, o un heterociclo que puede estar sustituido con un halïgeno, CF3, OR7 o NR7R8, en el que R7 y R8 son independientemente hidrïgeno o alquilo C1-6; R5 es OH, NH2 o cicloalquilo C5-6, un carbociclo insaturado de 5 miembros o 6 miembros o un heterociclo en el que el cicloalquilo, el carbociclo y el heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con un halïgeno, NH2, NO2, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, OR7, NR7R8 o CF3; y R6 es H, alquilo C1-10 que puede estar sustituido con hidroxi o alquenilo C2-10, o junto con R1 ser -C2H2-; y sales, estereoisïmeros, enantiïmeros, profïrmacos y solvatos de los mismos farmacïuticamente aceptables.

2. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que R1, R2 y R3 son independientemente alquilo C1-4; R4 es fenilo o fenilo sustituido con halïgeno, CF3, alquilo OC1-4, R5 es OH, fenilo o fenilo sustituido con NH2 y R6 es hidrïgeno.

3. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que R1, R2 y R3 son independientemente metilo, R4 es fenilo

o fenilo sustituido con F, Cl, Br, CF3, OCH3, R5 es OH o fenilo sustituido con NH2 y R6 es hidrïgeno.

4. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que X es carbono.

5. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que n y m son 1.

6. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que el carbociclo es cicloalquenilo o arilo.

7. Compuesto segïn la reivindicaciïn 6, en el que el cicloalquenilo se selecciona de entre el grupo que consiste en ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, y el arilo se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo y tetrahidronaftalenilo.

8. Compuesto segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los heterociclos insaturados de 5 miembros o de 6 miembros se seleccionan de entre el grupo que consiste en furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, furazanilo, pirazinilo, oxadiazolilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidino, 2pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4

imidazolidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, piperazino, 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino y tetrahidropiranilo.

9. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

H2N NH OC

H3CO

O

Cl

H2N NH OC

H3CO

O

H2N NH OC

H3CO

O

OCH3

HO

NH

OC

H3CO

O

Cl HO

NH

OC

H3CO

O

OCH3

HO

NH

OC

H3CO

O

F

HO

NH

OC

H3CO

O

Br

O H3CO

H3CO

H3CO

O

Cl

O

OCH3 O

o o o

o O

C

OH

N H

H3CO

O Br O

C

OH

N H

H3CO

O

F

HO

NH

OC

H3CO O

Br

HO

NH

OC

H3CO O

F

O C

OH N H

H3CO O

H3CO

OCH3

OCH3

COOH

O

O-

NH2

+H4N

H3CO

OCH3

HO

O

O

O Li

N H

OCH3

O

C

OH

N H

O

O O

Br

O

C

O Li

N H

O

O O

Br

O C

OHN H

O

O O

Cl

O

C

O Li

N H

O

O O

Cl

10. Composiciïn farmacïutica que comprende el compuesto segïn la reivindicaciïn 1 o sales,

estereoisïmeros, enantiïmeros, profïrmacos o solvatos farmacïuticamente aceptables del mismo como 15 principio activo y un vehïculo farmacïuticamente aceptable.

11. Uso del compuesto segïn la reivindicaciïn 1 o sales, estereoisïmeros, enantiïmeros, profïrmacos o solvatos farmacïuticamente aceptables del mismo en la producciïn de un medicamento destinado a inhibir la histona desacetilasa (HDAC) .

12. Uso del compuesto segïn la reivindicaciïn 1 o sales, estereoisïmeros, enantiïmeros, profïrmacos o solvatos farmacïuticamente aceptables del mismo en la producciïn de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes.

13. Uso del compuesto segïn la reivindicaciïn 1 o sales, estereoisïmeros, enantiïmeros, profïrmacos o solvatos farmacïuticamente aceptables del mismo en la producciïn de un medicamento destinado al tratamiento de tumor o enfermedad proliferativa celular.

14. Uso del compuesto segïn la reivindicaciïn 1 o sales, estereoisïmeros, enantiïmeros, profïrmacos o solvatos farmacïuticamente aceptables del mismo en la producciïn de un medicamento destinado a aumentar el crecimiento de las neuritas.

15. Uso del compuesto segïn la reivindicaciïn 1 o sales farmacïuticamente aceptables, estereoisïmeros,

enantiïmeros, profïrmacos o solvatos de los mismos en la fabricaciïn de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y de la atrofia muscular espinal humana (SMA) de la enfermedad.

16. Uso segïn la reivindicaciïn 15, en el que la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de 20 Huntington o la enfermedad de la poliglutamina.

17. Compuesto representado por la fïrmula:

-