Compuesto esteroide.

Compuesto esteroide de la Fórmula (1):**Fórmula**

[en la que R1 representa un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en H,

CH3, C2H5, C3H7 y CH (CH3)2, R2 representa un grupo seleccionado de entre NH2, NHAc y OCOR1, R3 representa un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en CH3, COOCH3 y CH2OCOR1.]

Compuesto esteroide Campo tïcnico La presente invenciïn se refiere a compuestos esteroides. Mïs particularmente, la presente invenciïn se refiere a nuevos compuestos esteroides que poseen un excelente efecto farmacolïgico, que se produce mediante la sustituciïn de la posiciïn 21 de la desciclesonida con un monosacïrido acilado.

Antecedentes de la tïcnica Se ha informado de profïrmacos de compuestos esteroides que por sï mismos no tienen actividades esteroideas pero que son convertidos en compuestos activos en el lugar de la inflamaciïn (Bibliografïa no Patente 1, Bibliografïa Patente 1) . Sin embargo, aunque los compuestos descritos en la Bibliografïa no Patente 1 y en la Bibliografïa Patente 1 tienen unos efectos secundarios reducidos de compuestos esteroides, la reducciïn de los efectos secundarios es insuficiente. En vista de esto, se sintetizï un compuesto en el que los grupos hidroxilo de un azïcar simple de un compuesto esteroideo azucarado son modificados con grupos protectores voluminosos, y se suprimiï la liberaciïn del esteroide en un sitio distinto al de la inflamaciïn, intentando asï reducir los efectos secundarios (Bibliografïa Tïcnica 2) . A continuaciïn, se descubrieron compuestos cuyos efectos principales se separan mejor de los efectos secundarios usando como esteroide un esteroide metabolizable (Bibliografïa Patente 3, Bibliografïa Patente 4) .

Bibliografïa de la tïcnica anterior

Bibliografïa Patente

Bibliografïa Patente 1 GB 1015396

Bibliografïa Patente 2 WO95/09177

Bibliografïa Patente 3 WO99/47541

Bibliografïa Patente 4 WO99/47542

Bibliografïa no Patente

Bibliografïa no Patente 1 J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 3903 - 4

Bibliografïa no Patente 2 Biochemical Pharmacology, vol. 73, nï 10, 2007, pïginas 1657 - 1664, desvela el uso de ciclesonida como agente antiinflamatorio.

Resumen de la Invenciïn Objeto de la Invenciïn Aunque las previamente descritas tïcnicas anteriores han descubierto compuestos cuyas acciones estïn separadas de los efectos secundarios, los efectos farmacolïgicos de los esteroides son menores que los de los fïrmacos esteroides conocidos. Los presentes inventores tambiïn evaluaron el efecto farmacolïgico de un compuesto preparado mediante la adiciïn a la budesonida de un azïcar con una sustituciïn con un grupo funcional voluminoso, evaluaciïn que se realizï mediante el uso de un modelo de dermatitis mediante administraciïn externa, y se confirmï que el efecto farmacolïgico del compuesto es menor que el de un fïrmaco esteroide conocido (budesonida) . En el ïmbito de la medicina se demanda el desarrollo de un fïrmaco esteroide con una actividad mïs potente pero con menos efectos secundarios.

Un objeto de la presente invenciïn es proporcionar un compuesto esteroide con una actividad mïs potente pero con muchos menos efectos secundarios.

Resumen de la invenciïn El primer aspecto de la presente invenciïn es un compuesto esteroide de la Fïrmula (1) .

[en la que R1 representa un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en H, CH3, C2H5, C3H7 y CH (CH3) 2, R2 representa un grupo seleccionado de entre NH2, NHAc y OCOR1, R3 representa un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en CH3, COOCH3 y CH2OCOR1.]

El segundo aspecto de la presente invenciïn es agentes antiinflamatorios que comprenden como ingrediente eficaz un compuesto esteroide de la Fïrmula (1) .

El tercer aspecto de la presente invenciïn es un agente terapïutico para la dermatitis que comprende como ingrediente eficaz el compuesto de la Fïrmula (1) .

El cuarto aspecto de la presente invenciïn es un agente terapïutico para el asma que comprende como ingrediente eficaz el compuesto de la Fïrmula (1) .

El quinto aspecto de la presente invenciïn es un agente terapïutico para la rinitis que comprende como ingrediente eficaz el compuesto de la Fïrmula (1) .

El sexto aspecto de la presente invenciïn es un agente terapïutico para la artritis que comprende como ingrediente eficaz el compuesto de la Fïrmula (1) .

El sïptimo aspecto de la presente invenciïn es un agente terapïutico para la colitis ulcerosa que comprende como ingrediente eficaz el compuesto de la Fïrmula (1) .

Efecto de la invenciïn Los compuestos esteroides de la presente invenciïn tienen la caracterïstica ventajosa de que, mediante el uso de desciclesonida como esteroide, un compuesto preparado mediante la adiciïn de un azïcar con una sustituciïn con un grupo funcional no voluminoso, tiene inesperadamente, tras su administraciïn externa, un efecto antiinflamatorio mayor que el de los fïrmacos esteroides conocidos, presentando muchos menos efectos secundarios sistïmicos. Ademïs, los compuestos de la presente invenciïn tienen las caracterïsticas ventajosas de que la actividad de la glucosidasa aumenta en la piel en el sitio de la inflamaciïn; la cantidad de azïcar liberado aumenta en el sitio de la inflamaciïn; y la cantidad de esteroide como compuesto activo principal aumenta; dado que en la piel normal la actividad de la glucosidasa es baja, la cantidad de producciïn del compuesto activo es pequeïa; y por lo tanto es menos probable que se produzcan efectos secundarios. Esto es, los compuestos de la presente invenciïn presentan la caracterïstica ventajosa de que no sïlo se reducen los efectos secundarios sistïmicos sino tambiïn los efectos secundarios locales.

En general, se aplica un ungïento sobre la piel inflamada, pero dado que la piel inflamada coexiste con la piel normal, el ungïento se aplica, como resultado, no sïlo a la piel inflamada sino tambiïn a la piel normal. Por supuesto, los ungïentos esteroideos conocidos poseen actividades esteroideas tambiïn en la piel normal, y este hecho puede dar lugar a unos efectos secundarios locales. Por otro lado, se cree que, dado que los compuestos de la presente invenciïn muestran su efecto antiinflamatorio despuïs de haber sido modificados hacia compuestos activos en la piel inflamada, y la cantidad de dicho cambio es pequeïa en la piel normal, no se expresa una acciïn potente en la piel normal, lo que da como resultado una reducciïn de los efectos secundarios.

Breve descripciïn de los dibujos la fig. 1 es un diagrama de flujo de la reacciïn de sïntesis del compuesto de D-glucosa 1 (Ejemplo 1) .

la fig. 2 es un diagrama de flujo de la reacciïn de sïntesis del compuesto 2 a partir del compuesto 1 (Ejemplo 2) .

la fig. 3 es un diagrama de flujo de la reacciïn de sïntesis del compuesto 3 a partir de D-glucosa (Ejemplo 3) .

la fig. 4 es un diagrama de flujo de la reacciïn de sïntesis del compuesto 3 y del compuesto 4 a partir del compuesto 2 (Ejemplo 4 y Ejemplo 5) .

la fig. 5 es un diagrama de flujo que explica la sïntesis del compuesto 5 y del compuesto 6 a partir del compuesto 2 (Ejemplo 6 y Ejemplo 7) .

la fig. 6 es un diagrama de flujo que explica la sïntesis del compuesto 7 y del compuesto 8 a partir del compuesto 2 (Ejemplo 8) .

la fig. 7 es un diagrama de flujo de la reacciïn de sïntesis del compuesto 9 a partir de D-fucosa (Ejemplo 9) .

la fig. 8 es un diagrama de flujo de la reacciïn de sïntesis del compuesto 10 a partir de L-fucosa (Ejemplo 10) .

la fig. 9 es un diagrama de flujo de la reacciïn de sïntesis del compuesto 11 y del compuesto 12 a partir de N-acetilglucosamina (Ejemplo 11) .

Mejor modo de llevar a cabo la invenciïn En la presente memoria descriptiva, "desciclesonida" significa un metabolito activo de la ciclesonida (el compuesto C en la Fig. 1) , el cual se usa como un antiasmïtico.

La presente invenciïn tiene una estructura en la que hay un azïcar unido en la posiciïn 21 de la desciclesonida, azïcar que posee un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector. Algunos ejemplos del azïcar que estï unido en la posiciïn 21 de la desciclesonida incluyen glucosa, galactosa, manosa, alosa, altrosa, gulosa, idosa, talosa, glucosamina, galactosamina, manosamina, N-acetilglucosamina, Nacetilgalactosamina y N-acetilmanosamina. Estos glucïsidos puede ser o bien isïmeros a o isïmeros .

El compuesto de la presente invenciïn puede ser sintetizado fïcilmente mediante el uso de un azïcar como se ha descrito anteriormente como material de partida, y algunos ejemplos tïpicos de su diagrama de flujo de reacciïn se muestran en las Figs. 1 a 9. Por ejemplo, los grupos hidroxilo del azïcar del material de partida estïn protegidos con un (os) grupo (s) toluïlo y/o un (os) grupo (s) acetilo, y la posiciïn anomïrica es sustituida por un halïgeno, seguido de la reacciïn del producto resultante con desciclesonida en presencia de un tamiz molecular y carbonato de plata, triflato de plata, perclorato... [Seguir leyendo]

1. Compuesto esteroide de la Fïrmula (1) :

[en la que R1 representa un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en H, CH3, C2H5, 5 C3H7 y CH (CH3) 2, R2 representa un grupo seleccionado de entre NH2, NHAc y OCOR1, R3 representa un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en CH3, COOCH3 y CH2OCOR1.]

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en el que R2 es OCOR1 y R3 es CH2OCOR1.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 ï 2, en el que R1 es CH3.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 ï 2, en el que dicho R1 es H.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 ï 2, en el que dicho R1 es C2H5.

6. Un agente antiinflamatorio que comprende como ingrediente eficaz el compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. El agente antiinflamatorio segïn la reivindicaciïn 6, que es una preparaciïn externa.

8. El agente antiinflamatorio segïn la reivindicaciïn 7, el cual es un agente terapïutico para el asma

que va a ser administrado mediante inhalaciïn, un agente terapïutico para la rinitis alïrgica que va a ser administrado mediante administraciïn intranasal, un agente terapïutico para la artritis o la dermatitis que va a ser administrado mediante aplicaciïn tïpica, o un agente terapïutico para enfermedades inflamatorias oculares externas que va a ser administrado mediante instilaciïn.

9. Un agente terapïutico para la artritis, que comprende como ingrediente eficaz el compuesto segïn 20 una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

10. Un agente terapïutico para la colitis ulcerosa, que comprende como ingrediente eficaz el compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

DOCUMENTOS INDICADOS EN LA DESCRIPCIïN

En la lista de documentos indicados por el solicitante se ha recogido exclusivamente para informaciïn del lector, y no es parte constituyente del documento de patente europeo. Ha sido recopilada con el mayor cuidado; sin embargo, la EPA no asume ninguna responsabilidad por posibles errores u omisiones.

Documentos de patente indicados en la descripciïn

• GB 1015396 A [0003] • WO 9947541 A [0003] [0051]

• WO 9509177 A [0003] • WO 9947542 A [0003] [0051]

Literatura no especificada en la descripciïn de la patente