Composicón farmaceutica, vendaje y método para tratar lesión cutánea, composición intermedia y proceso para preparar dicho vendaje y uso de sal de cerio asociada con una matriz de colágeno.

Composición farmacéutica para tratar una lesión cutánea, caracterizada por comprender una sal de cerio sobre una matriz de colágeno y un transportador dermatológicamente aceptable

Composicón farmaceutica, vendaje y método para tratar lesión cutánea, composición intermedia y proceso para preparar dicho vendaje y uso de sal de cerio asociada con una matriz de colágeno

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar lesión cutánea, que comprende sal de cerio en una matriz de colágeno y un transportador dermatológicamente aceptable.

Además, la presente invención también proporciona una composición intermedia para preparar un vendaje para tratar lesión cutánea y un proceso para preparar tal vendaje liofilizando dicha composición intermedia.

La presente invención también se refiere a un vendaje para tratar lesión cutánea, que comprende una sal de cerio en una matriz de colágeno, así como el uso de una sal de cerio asociada con colágeno en la preparación de la composición o vendaje farmacéutico de acuerdo con la presente invención.

Otra realización de la presente invención es un método para tratar lesión cutánea aplicando tal composición o vendaje farmacéutico sobre dicha lesión cutánea.

La composición o vendaje de la presente invención puede usarse en aplicaciones tópicas en una variedad de tipos de lesión, tales como lesiones cutáneas que implican la liberación de toxinas relacionadas con proteínas microbiales en microorganismos humanos o animales, o aquellas llamadas PsCT (proteínas de choque térmico) ; quemadura que implican formación de toxina de piel quemada o CLP (complejo de lipoproteína) ; lesiones cutáneas crónicamente ulceradas en las que hay una sobreproducción de proteinasa; lesiones cutáneas de difícil resolución en las que se requiere un control de sobreproducción de exudado; y lesiones cutáneas críticamente infectadas o colonizadas.

Aspectos históricos En la práctica médica contemporánea, el tratamiento de curación de heridas se basa en el uso de vendajes, control de enfermedades bases, desbridamiento de tejido no viable, homeostasis, reparación de perfusión de tejido adecuado, limitación de presión sobre el lugar herido y control de infección1.

Dese un punto de vista histórico, han cambiado muchas cosas en la técnica de tratamiento de heridas hasta que se han alcanzado conceptos presentes. En el antiguo Egipto, una herida era vista como un agujero a través del cual seres malvados procedentes del infierno podían entrar al cuerpo de una persona. Al interpretar así las cosas, se solía aplicar excremento sobre la lesión con la esperanza de que esto enviara lejos a los peores de los demonios1. Uno de los fármacos más populares usados en el antiguo Egipto fue la miel. Hoy en día, sus propiedades terapéuticas se atribuyen a que reprime el crecimiento de microorganismos y, por el hecho de ser higroscópica, atrae leucocitos y anticuerpos al lugar herido.

En lo que respecta a los vendajes, los egipcios solían aplicar una tecnología similar a la usada en el proceso de embalsamiento de momias. Se usaban vendajes para cubrir y mantener las medicinas en los sitios deseados del cuerpo1. El lino producido en Egipto podía variar en textura de fibras finas de tipo gasa usadas hoy en día a telas más gruesas como las usadas con las momias. Para el desbridamiento de lesión hay descripciones de tratamiento con larvas, capaces de desarrollar enzimas proteolíticas que degeneran el tejido necrótico y lo licuan1.

Los fariseos solían recomendar limpiar las heridas con agua templada, vino o vinagre2 y secarlas. El concepto de que la herida se debía mantener seca para proporcionar mejores condiciones de curación persistió hasta el final de la Segunda Guerra Mundial2. Desde entonces tuvieron lugar cambios radicales en lo relativo a los conceptos básicos de curación de heridas. En 1958, Godland vio que la parte inferior de una ampolla se curaba más rápido si no se retiraba la superficie3, 4. Más tarde, usando lesiones de un cerdo domesticado como modelo, Winter demostró una reparación más rápida del epitelio después de oclusión, revolucionando así el enfoque hacia la curación de heridas5. Después vino 1963 y Hinman et al. estableció el efecto beneficioso de la oclusión de heridas en seres humanos6.

En el presente, la amplia variedad de curadores de herida que tienen como objetivo no solamente mantener el lugar húmedo sino también otras acciones, tales como propiedades antimicrobianas, están disponible en el mercado.

Base teórica

Conceptos básicos de reparación de heridas Mucho más allá del concepto lineal desencadenado por los procesos del factor de crecimiento en células inflamatorias, la reparación representa la interacción entre mediadores solubles, matriz extracelular y células parenquimáticas. Las moléculas de la matriz extracelular pueden proporcionar señales para expresión genética a través de receptores de integrina y la interacción de células de tejido con la matriz puede cambiar los fenotipos así como las funciones celulares 7, 8 .

El trauma de tejido es seguido por una serie de hechos que pueden estudiarse divididos en fases (homeostasis, inflamatorio, inflamación de tejidos y remodelación de herida) . Sin embargo, estos no son mutuamente exclusivos permitiendo la superposición temporal.

La agresión a los tejidos y la consecuente explotación de vasos sanguíneos desencadenará una primera secuencia de hechos que culminarán en coagulación o embolia. El coágulo de sangre formado es útil para mantener homeostasis, además de proporcionar la matriz provisional para la migración celular.

Las plaquetas se adhieren al tejido conectivo intersticial y más tarde se agregan unas a las otras. En este proceso de agregación liberan varios mediadores y expresan factores de coagulación. El coágulo de fibrilla y trombina formados en el lugar actúan como un nido de adhesión y agregación de plaquetas adicionales. El fibrinógeno de plaquetas, una vez convertido en fibrilla por la trombina, contribuye en el coágulo de fibrillas.

En este momento tienen que considerarse las plaquetas, no solamente por su papel importante en la realización de la cubierta homeostática sino también por liberar las citoquinas y los factores de crecimiento ejemplificados en el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (FCDP) y el Factor de Crecimiento Transformante β (FCT β y FCT □) .

Además de eso, la propia cascada de coagulación, los compuestos complementarios y las células dañadas, generan un número de factores quimiotácticos que, cuando se asocian, atraen a los leucocitos al lugar dañado. La activación endotelial por los factores quimiotácticos también estimula la liberación endotelial de moléculas de elastasa y colagenasa que, a su vez, facilitan la penetración celular a través de las membranas basales de los vasos sanguíneos.

El leucocito realizará la limpieza de cuerpos extraños y bacterias encontradas en el sistema. Su persistencia en el lugar puede extender la fase inflamatoria y dificultar la reparación normal. Por otra lado, la generación de agentes quimiotácticos de la herida generalmente se reduce ya que se mantiene “limpia”. El residuo de neutrófilo se expulsará gradualmente con la costra o se fagocitará por macrófagos o fibroblastos.

Respondiendo a factores quimiotácticos específicos, tales como elastina, fibronectina, fragmentos de colágeno y FCT β, la herida continúa reclutando monocitos de sangre periférica donde se activan y muestran un fenotipo de macrófago. Estas células, al igual que las plaquetas, comienzan la formación de tejido con granulación. Los macrófagos son capaces de desbridar el tejido, digiriendo organismos patogénicos, restos de tejidos y neutrófilos desgastados. Los macrófagos parecen realizar un papel fundamental en la transición entre inflamación y reparación ya que secretan factores de crecimiento de fibroblastos necesarios para empezar y extender la remodelación de tejidos en heridas.

Unas horas después de la agresión, los queratinocitos de los marcos residuales del epitelio se mueven por la herida. Se observan importantes cambios de fenotipo en las céulas epiteliales como retracción de los tonofilamentos intercelulares, disolución de desmosomas intercelulares en su mayoría, formación de filamentos de actina de citoplasma periférico y pérdida de vínculos firmes entre dermis y epidermis, lo que permite que las células de la epidermis muestren movilidad lateral.

Hasta dos días después de la agresión, las células epiteliales en el borde de la herida empiezan a migrar. Los queratinocitos que migran sobre la herida no corren aleatoriamente sobre un área de matriz provisional sino que realmente “evitan” el tejido viable del tejido no... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para tratar una lesión cutánea, caracterizada por comprender una sal de cerio sobre una matriz de colágeno y un transportador dermatológicamente aceptable.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal de cerio es nitrato de cerio, preferentemente nitrato de cerio hexahidratado.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el colágeno usado es colágeno bovino tipo I.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la sal de cerio está presente en una cantidad de 0, 1% a 5% por peso, preferentemente de 0, 4% a 2, 2% por peso, y el colágeno está presente en forma de gel en una cantidad de 1% a 95% por peso, preferentemente de 73% a 75% por peso, en base al peso total de la composición.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque la sal de cerio está presente en una cantidad de 0, 4% por peso y el gel de colágeno está presente en una cantidad de 75% por peso.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque la sal de cerio está presente en una cantidad de 2, 2% por peso y el gel de colágeno está presente en una cantidad de 73% por peso.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque además comprende un agente suspensor.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque el agente suspensor es un alginato, preferentemente seleccionado de alginato de sodio y alginato de calcio.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque el agente suspensor está presente en una cantidad de 0, 1% a 20% por peso, preferentemente de 0, 1% a 15% por peso, más preferentemente 10% por peso, en base al peso total de la composición.

10. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el transportador dermatológicamente aceptable es agua.

11. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicación 1 a 10, caracterizada porque además comprende un emoliente.

12. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque el emoliente es glicol de propileno.

13. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque el emoliente está presente en una cantidad de 1% a 20% por peso, preferentemente de 5% a 15% por peso, más preferentemente 10% por peso, en base al peso total de la composición.

14. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en aplicación tópica en lesiones cutáneas que implica la liberación, en organismos humanos o animales, de una toxina relacionada con proteínas microbianas o proteínas de choque térmico (PCT) ; en quemaduras que implican la formación de toxina de piel quemada o complejo de lipoproteína (CLP) ; en lesiones cutáneas crónicamente ulceradas en las que hay una sobreproducción de proteinasa; y en lesiones cutáneas críticamente infectadas o colonizadas.

15. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, para su uso en aplicación tópica en lesiones cutáneas de difícil resolución, en las que se requiere el control de sobreproducción de exudado.

16. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en aplicación tópica en lesiones seleccionadas de úlceras por estasis venosa, úlceras por presión, males perforantes plantares y heridas y quemaduras quirúrgicas complejas.

17. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para preparar un vendaje para tratar una lesión cutánea.

18. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 17, caracterizada porque la sal de cerio está presente en una cantidad de 0, 001% a 5% por peso y el colágeno está presente en forma de gel en una cantidad de 5% a 95% por peso, en base al peso total de la composición.

19. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizada porque la sal de cerio está presente en una cantidad de 0, 014% por peso y el gel de colágeno está presente en una cantidad de 75% por peso.

20. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizada porque la sal de cerio está presente en una cantidad de 0, 075% por peso y el gel de colágeno está presente en una cantidad de 73% por peso.

21. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20 caracterizada porque además comprende un agente suspensor.

22. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada porque el agente suspensor es un alginato, preferentemente seleccionado de alginato de sodio y alginato de calcio.

23. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21 ó 22, caracterizada porque el agente suspensor está presente en una cantidad de 0, 1% a 20% por peso, preferentemente de 0, 1% a 15% por peso, más preferentemente 0, 35% por peso, en base al peso total de la composición.

24. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, caracterizada porque el transportador dermatológicamente aceptable es agua.

25. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicación 17 a 24, caracterizada porque además comprende un emoliente.

26. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizada porque el emoliente es glicol de propileno.

27. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 ó 26, caracterizada porque el emoliente está presente en una cantidad de 1% a 20% por peso, preferentemente de 5% a 15% por peso, más preferentemente 10% por peso, en base al peso total de la composición.

28. Vendaje para tratar una lesión cutánea, caracterizado por prepararse liofilizando la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 27.

29. Vendaje de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizado porque la sal de cerio es nitrato de cerio, preferentemente nitrato de cerio hexahidratado.

30. Vendaje de acuerdo con la reivindicación 28 ó 29, caracterizado porque el colágeno usado es colágeno bovino tipo I.

31. Vendaje de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizado porque la sal de cerio está presente en una cantidad de 0, 1% a 5% por peso, preferentemente de 0, 4% a 2, 2% por peso, en base al peso total del vendaje.

32. Vendaje de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado porque la sal de cerio está presente en una cantidad de 0, 4% por peso.

33. Vendaje de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado porque la sal de cerio está presente en una cantidad de 2, 2% por peso.

34. Vendaje de acuerdo con una cualquier de las reivindicaciones 28 a 33, caracterizado por esterilizarse a través de radiación gamma o sistemas de esterilización con óxido de etileno o haz de electrones.

35. Proceso para preparar un vendaje, caracterizador por comprender las etapas de: a) proporcionar una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 27; y b) liofilizar la composición de la etapa a) , formando así un vendaje de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 30 a 35.

36. Proceso de acuerdo con la reivindicación 35, caracterizado porque además comprende la etapa de esterilizar el vendaje formado en la etapa b) a través de radiación gamma o sistemas de esterilización con óxido de etileno o haz de electrones.

37. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un vendaje de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 34, para su uso en el tratamiento de una lesión cutánea, donde dicha composición o vendaje se aplica sobre dicha lesión cutánea.