Composiciones que comprenden Tramadol y Celecoxib para el tratamiento del dolor.

Una composición farmacéutica que comprende una combinación de (rac)-tramadol·HCl y celecoxib o su sal ohidrato farmacéuticamente aceptable,

en la que la relación molecular del (rac)-tramadol·HCl al celecoxib es unarelación molar de 1:1 a 1:5 o de 1:1 a 5:1.

Composiciones que comprenden Tramadol y Celecoxib para el tratamiento del dolor

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tramadol y celecoxib y sus usos como medicamentos o analgésicos, más particularmente para el tratamiento del dolor severo a moderado.

El dolor es una respuesta compleja que ha sido funcionalmente categorizado en componentes sensoriales, autonómicos, motores, y afectivos. El aspecto sensorial incluye información acerca de la ubicación e intensidad de estímulos, mientras que el componente adaptativo puede ser considerado como la activación de la modulación del dolor endógeno y planeamiento motor para respuestas de escape. El componente afectivo parece incluir la evaluación de la incomodidad del dolor y la amenaza del estímulo, así como también las emociones negativas disparadas por la memoria y el contexto del estímulo doloroso.

En general, las afecciones de dolor pueden ser divididas en dolor crónico y agudo. El dolor crónico incluye dolor neuropático y dolor inflamatorio crónico, por ejemplo artritis, o dolor de origen desconocido, como fibromialgia. El dolor agudo generalmente viene como consecuencia de una lesión tisular no neural, por ejemplo daño tisular por causa de cirugía o inflamación, o migraña. El dolor también puede ser dividido en niveles diferentes de severidad comenzando a partir de dolor severo a moderado hasta leve.

Existen muchos fármacos que se sabe que son útiles en el tratamiento o manejo del dolor. Los opioides se emplean frecuentemente como analgésicos en el dolor. Los derivados de la morfina son indicados para el tratamiento del dolor moderado a agudo en los seres humanos. El efecto analgésico se obtiene a través de su acción sobre los receptores morfínicos, preferentemente los receptores μ. Entre estos derivados de la morfina, se pueden mencionar morfina, codeína, petidina, dextropropoxifenemetadona, lenefopan.

Uno de los derivados de morfina que ha mostrado muy buenos resultados cuando se administra por vía oral, y que está muy comercializado, es tramadol, también disponible como una sal fisiológicamente aceptable, particularmente como un clorhidrato. El tramadol es un fármaco analgésico de acción central que ejerce sus efectos activando receptores de opioides y aumentando la concentración sináptica de monoamina neuronal. El tramadol, cuya denominación química es 2– (dimetilaminometil) –1– (3–metoxifenil) ciclohexanol, tiene la siguiente fórmula:

Tramadol

Esta estructura muestra dos centros quirales diferentes y, por lo tanto, la molécula puede existir en diferentes diastereoisómeros entre los cuales el tramadol es el cis–diastereoisómero. Los enantiómeros (1R, 2R) , o (1S, 2S) , son también conocidos como (+) –tramadol y (–) –tramadol, contribuyendo ambos en diferentes formas a la actividad total de tramadol racémico.

“ (rac) ” se define de acuerdo con la presente invención como la abreviatura de “racemato” y por lo tanto “ (rac) – tramadol” o “ (rac) tramadol” significa tramadol racémico (el cis–diastereoisómero) según lo descrito en el párrafo anterior.

Por consiguiente, “ (rac) –tramadol HCl” o “ (rac) tramadol HCl” se define como la sal clorhidrato de tramadol racémico (el cis–diastereoisómero) según lo descrito anteriormente.

De la técnica, parece ser que este compuesto no es ni totalmente del tipo opioide ni del tipo no opioide. Algunos estudios han demostrado que tramadol es un agonista opioide, mientras que la experiencia clínica indica que carece de muchos de los efectos colaterales típicos de los agonistas opioides, por ejemplo depresión respiratoria, estreñimiento o tolerancia.

Debido a sus desventajas, los opioides empleados como analgésicos para tratar el dolor no siempre pueden ser administrados en forma repetida o en dosis altas. Los efectos de los opioides se revisan, por ejemplo, por J. Jaffe en “Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 8ª edición; Gilman y colaboradores; Pergamon Press, Nueva York, 1990, Capítulo 22, páginas 522– 573.

Por consiguiente, se ha propuesto combinar opioides con otros fármacos que son agentes analgésicos no opioides, a fin de reducir la cantidad de opioides necesarios para producir un grado equivalente de analgesia. Entre estas combinaciones, se ha informado que la asociación de tramadol con fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINES) es de particular interés (Patente Europea 0 546 676) .

La Patente Estadounidense 5.516.803 divulga la combinación de tramadol con fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINES) , específicamente el ibuprofeno y divulga la combinación de tramadol HCl con antiinflamatorios no esteroides, tal como por ejemplo el ibuprofeno, en una relación de composición de 1:1 a 1:200 produciendo un efecto analgésico sinérgicamente mejorado y reduciendo los síntomas acompañantes no deseados.

La Patente Estadounidense 6.558.701 divulga la combinación de tramadol con diclofenac y “para el tratamiento del dolor moderado a severo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda combinar analgésicos opioides con analgésicos no esteroides a fin de producir un alivio del dolor más eficaz y posiblemente reducir las cantidades de analgésico que son necesarias de administrar”.

Un AINES interesante para ser combinado con tramadol es el fármaco comercializado celecoxib, cuya denominación química es 4–[5– (4–metilfenil) –3– (trifluormetil) –pirazol–1–il]–bencensulfonamida. Celecoxib es un fármaco antiinflamatorio y eliminador del dolor y es uno de los tratamientos más utilizados para enfermedades inflamatorias músculo–esqueléticas crónicas. Tiene una fórmula empírica de C17H14F3N3O2S.

Celecoxib

Celecoxib es un inhibidor de ciclooxigenasa–2 (COX–2) altamente selectivo, oral, y está indicado para el tratamiento del alivio sintomático en el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante (Goldenberg MM. Celecoxib, a selective cyclooxygenase–2 inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clin. Ther. 1999, 21, 1497– 513) . Esta elevada selectividad permite que celecoxib y otros inhibidores de COX–2 reduzcan la inflamación (y el dolor) reduciendo al mínimo, al mismo tiempo, las reacciones farmacológicas adversas gastrointestinales (por ej. úlceras estomacales) que son comunes con los AINES no selectivos.

La ciclooxigenasa es responsable de la generación de prostaglandinas. Dos isoformas, COX–1 y COX–2, han sido identificadas. COX–2 es la isoforma de la enzima que se ha demostrado que está inducida por estímulos proinflamatorios y se ha postulado que es la principal responsable de la síntesis de mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. COX–2 está también involucrada en la ovulación, la implantación y cierre del ductus arteriosus, la regulación de la función renal, y las funciones del sistema nervioso central (inducción de la fiebre, percepción del dolor y función cognitiva) . También puede desempeñar un papel en la curación de úlceras. COX–2 ha sido identificada en tejido alrededor de úlceras gástricas en el hombre, pero su relevancia para la curación de úlceras no ha sido establecida.

El documento WO 00/51685 describe una composición farmacéutica que comprende, por un lado, un material de tramadol seleccionado entre:

(+) – y (–) –tramadol, tramadol racémico, el N–óxido de tramadol y O–desmetil–tramadol (ambos como estereoisómeros aislados o sus mezclas incluyendo sus racematos) ya sea como base libre o como una sal, solvato o polimorfo;

y por otro lado, un inhibidor de COX–2 selectivo siendo celecoxib enumerado entre los fármacos inhibidores de COX–2. El foco de la aplicación descansa en la combinación ejemplificada de tramadol y JT–522.

El solicitante ha descubierto ahora que el tramadol, especialmente la sal clorhidrato de (rac) –tramadol, que tiene la actividad opioide, y celecoxib (especialmente en su forma neutra) pueden ser combinados en una composición farmacéutica logrando un efecto aditivo, especialmente en el tratamiento del dolor severo a moderado, especialmente en el dolor con un elemento inflamatorio.

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una combinación de (rac) tramadol HCl y celecoxib o su sal o hidrato farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de (rac) –tramadol·HCl y celecoxib o su sal o hidrato farmacéuticamente aceptable, en la que la relación molecular del (rac) –tramadol·HCl al celecoxib es una relación molar de 1:1 a 1:5 o de 1:1 a 5:1.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el celecoxib está en forma neutra.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la relación molecular del (rac) – tramadol·HCl al celecoxib es una relación molar de 1:1.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 para su uso como un analgésico o para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático,

dolor nociceptivo, dolor leve y severo a moderado, hiperalgesia, dolor relacionado con sensibilización central, alodinia o dolor provocado por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía periférica diabética y osteoartritis, fibromialgia, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, capsulitis adhesiva o ciática.