Composiciones que comprenden semaforinas para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la angiogénesis y los procedimientos de selección de las mismas.

Procedimiento ex vivo para la selección de una semaforina seleccionada del grupo que consiste en Sema3D,

Sema3E y Sema3G, para el tratamiento del cáncer en un sujeto, en donde el método comprende la determinación de la expresión de un receptor de semaforinas en las células tumorales de una muestra de tumor de dicho sujeto, en donde una cantidad de dicho receptor de semaforinas indica qué semaforina es idónea para el tratamiento del cáncer del sujeto.

Composiciones que comprenden semaforinas para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la angiogénesis y los procedimientos de selección de las mismas Campo y antecedentes de la invención La presente invención, en algunas realizaciones de la misma, hace referencia a composiciones para tratar enfermedades asociadas a la angiogénesis que se definen mediante las reivindicaciones, tales como el cáncer, y los procedimientos de selección de las mismas.

Los receptores neuropilina 1 (np1) y neuropilina 2 (np2) fueron caracterizados originalmente como receptores funcionales para factores orientadores de los axones que pertenecen a la familia de las semaforinas de clase 3 (sema3) . Posteriormente se demostró que las neuropilinas se expresaban en las células endoteliales y en muchos tipos de células cancerosas. También se encontró que las neuropilinas funcionan además como receptores para varios factores angiogénicos que pertenecen a la familia del VEGF y como receptores del factor de crecimiento de los hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SF) , que es un factor de crecimiento inductor de angiogénesis/metástasis, y que funcionan como potentes estimuladores de su actividad proangiogénica.

La mayoría de las sema3, con la excepción de la sema3E que se fija a PlexD1, se fijan a uno de los dos receptores neuropilina o a ambos. Las neuropilinas forman complejos espontáneos con varios miembros de la familia de receptores plexina. En estos complejos, las sema3 se fijan a las neuropilinas mientras que las plexinas funcionan como elementos transductores de la señal. Las cuatro plexinas de tipo A (plexina A1 a plexina A4) así como la plexina D1 forman complejos con las neuropilinas y participan en la transducción de señales mediada por las neuropilinas.

Las semaforinas sema3B y sema3F también se caracterizaron por ser supresores tumorales cuya pérdida contribuye al desarrollo del cáncer de pulmón [Tomizawa, Y., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98. 13954-13959; Xiang, R., 2002. Cancer Res. 62: 2637-2643].

La identificación de las neuropilinas en las células endoteliales sugirió que las semaforinas de clase 3 pueden ser capaces de regular la angiogénesis. De hecho, la semaforina de clase 3 sema3F, un agonista de np2, funciona como repelente de las células endoteliales, induce la apoptosis de las células endoteliales tras una prolongada estimulación [Bielenberg, D. R. et al., 2004, J. Clin. Invest. 114: 1260-1271; Guttmann-Raviv, N. et al., 2007, J. Biol. Chem., 282: 26294-26305] e inhibe la angiogénesis y la progresión tumoral in vivo [Bielenberg, D. R. et al., 2004, J. Clin. Invest. 114: 1260-1271; Kessler, O. et al. 2004. Cancer Res. 64: 1008-1015]. También se demostró que la sema3A, agonista de np1, inhibe la angiogénesis in vitro e in vivo [Miao, H. Q, . 1999, J. Cell Biol. 146: 233-242. Bates, D., 2003, Dev. Biol. 255: 77-98; Acevedo, L. M., 2008. Blood. 111: 2674-2680]. También se demostró que la sema3E era un repelente que inhibía la invasión de los vasos sanguíneos que expresan PlexD1 en los metámeros durante el desarrollo embrionario [Gu, C. et al., 2005, Science, 307: 265-268].

En cambio, los datos existentes sugieren que la sema3C funciona como proneoplásico y proangiogénico [Herman, J.

G. et al., Int. J. Oncol. 2007; 30: 1231-1238; Banu, N., FASEB J. 2006; 20: 2150-2152].

El hecho de que las neuropilinas y las plexinas, tal como PlexD1, también se expresen en muchos tipos de células tumorales indica que las semaforinas también pueden influir directamente en el comportamiento de las células tumorales. De hecho, las sema3, tales como sema3F y sema3B, se ha observado que inhiben la adhesión, migración o la proliferación de las células tumorales que expresan los receptores de semaforinas adecuados [Tomizawa, Y., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 13954-13959; Xiang, R., 2002. Cancer Res. 62: 2637-2643; Bielenberg, D. R. et al., 2004, J. Clin. Invest. 114: 1260-1271; Nassarre, 2006, Neoplasia. 7: 180-189]. Por el contrario, no obstante, el producto de la escisión de Sema3E se demostró que inducía la invasión tumoral y la metástasis tumoral [Christensen, C., 2005, Cancer Res. 65, 6167-6177].

Compendio de la invención La presente invención se define mediante las reivindicaciones.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención, se da a conocer un procedimiento ex vivo de selección de una semaforina para tratar el cáncer en un sujeto, en donde el procedimiento comprende la determinación de la expresión de un receptor de semaforinas en las células tumorales de una muestra tumoral del sujeto, en donde la cantidad de cada receptor de semaforinas indica qué semaforina es idónea para el tratamiento del cáncer del sujeto.

De acuerdo con un aspecto de la presente descripción, se da a conocer un procedimiento para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, en donde el procedimiento comprende:

(a) seleccionar una semaforina para tratar el cáncer del sujeto de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, y

(b) poner en contacto las células cancerosas del sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente capaz de inducir dicha semaforina, mediante lo cual se consigue el tratamiento del cáncer.

De acuerdo con un aspecto de la presente descripción, se da a conocer un kit para tratar el cáncer, en donde el kit comprende al menos un agente capaz de identificar un subtipo de receptor de semaforinas y al menos una semaforina.

De acuerdo con un aspecto de la presente descripción, se da a conocer un procedimiento para tratar una enfermedad asociada a la angiogénesis en un sujeto que lo necesita, en donde el procedimiento comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una semaforina seleccionada del grupo que consiste en Sema3D, Sema3E y Sema3G, mediante lo cual se consigue el tratamiento de la enfermedad asociada a la angiogénesis.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención, se da a conocer una semaforina seleccionada del grupo que consiste en Sema3D, Sema3E y Sema3G resistentes a las proproteína convertasas para el tratamiento de una enfermedad asociada a la angiogénesis, tal y como se define en las reivindicaciones.

De acuerdo con un aspecto de la presente descripción, se da a conocer una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo una semaforina seleccionada del grupo que consiste en Sema3D, Sema3E y Sema3G, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, cuando el receptor de semaforinas comprende NP1, la semaforina comprende Sema3D.

De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, cuando el receptor de semaforinas comprende NP2, la semaforina comprende Sema3G.

De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, cuando el receptor de semaforinas comprende PlexD1, la semaforina comprende Sema3E.

De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, el agente es un anticuerpo.

De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, la determinación se efectúa con un anticuerpo.

De acuerdo con algún caso de la presente descripción que comprende la invención, la semaforina es una semaforina de clase 3.

De acuerdo con algún caso de la presente descripción que comprende la invención, la semaforina de clase 3 se selecciona del grupo que consiste en sema3A, sema3C, sema3D, sema3E y sema3G.

De acuerdo con una realización de la invención, el contacto se realiza ex vivo.

De acuerdo con algún caso de la presente descripción, el agente es un polinucleótido que comprende una secuencia de ácido nucleico que codifica la semaforina.

De acuerdo con algún caso, el receptor de la semaforina se selecciona del grupo que consiste en Np1, Np2, PlexA14 y PlexD.

De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, la semaforina es la sema3E.

De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, la sema3E es una Sema3E resistente a las proproteína convertasas.

De acuerdo con la realización de la invención, la enfermedad asociada a la angiogénesis se selecciona del grupo que consiste en cáncer, artritis, artrosis, placas ateroescleróticas, neovascularización del injerto de córnea, cicatrices hipertróficas o queloides, retinopatía proliferativa, retinopatía diabética, degeneración macular, granulación, glaucoma neovascular y uveítis.

Breve descripción de los dibujos Algunas realizaciones de la invención se describen en la presente memoria, sólo a modo de ejemplo, con referencia a los dibujos acompañantes. Con respecto, específicamente ahora, a los dibujos en detalle, se insiste en que la información... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento ex vivo para la selección de una semaforina seleccionada del grupo que consiste en Sema3D, Sema3E y Sema3G, para el tratamiento del cáncer en un sujeto, en donde el método comprende la determinación de la expresión de un receptor de semaforinas en las células tumorales de una muestra de tumor de dicho sujeto, en donde una cantidad de dicho receptor de semaforinas indica qué semaforina es idónea para el tratamiento del cáncer del sujeto.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cuando dicho receptor de semaforinas comprende NP1, dicha semaforina comprende Sema3D.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cuando dicho receptor de semaforinas comprende NP2, dicha semaforina comprende Sema3G.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cuando dicho receptor de semaforinas comprende PlexD1, dicha semaforina comprende Sema3E.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha determinación se lleva a cabo con un anticuerpo.

6. Semaforina seleccionada del grupo que consiste en la Sema3D resistente a las proproteína convertasas, la Sema3E resistente a las proproteína convertasas y la Sema3G resistente a las proproteína convertasas, para ser usada en el tratamiento de una enfermedad asociada a la angiogénesis seleccionada del grupo que consiste en cáncer, artritis, artrosis, placas ateroescleróticas, neovascularización de injerto de córnea, cicatrices hipertróficas o queloides, retinopatía proliferativa, retinopatía diabética, degeneración macular, granulación, glaucoma neovascular y uveítis.

7. Composición farmacéutica, que comprende como un ingrediente activo una semaforina resistente a las proproteína convertasas, que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID nº 36, SEQ ID nº 37 y SEQ ID nº 38, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Semaforina para ser usada de acuerdo con la reivindicación 6, en donde las semaforinas tienen una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID nº 36, SEQ ID nº 37 y SEQ ID nº 38.