Composiciones para inhibir la angiogénesis.

Una saponina esteroidea para uso en la inhibición de la angiogénesis en un sujeto humano o animal,

en donde la saponina esteroidea se selecciona a partir del grupo que consiste en deltonina (diosgenina Rha2, [Glc4], GIc), dioscina (diosgenina Rha2, [Rha4], GIc) y prosapogenina A (diosgenina Rha2, GIc), y en donde la angiogéne- sis es una angiogénesis asociada con angiofibroma, neovascularización de la córnea, neovascularización retinal/ coroidal, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, malformaciones arteriovenosas, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica, lupus, trastornos del tejido conectivo, síndrome de Osler- Weber, placas ateroscleróticas, psoriasis, granuloma piógeno, fibroplasias retrolenticulares, esclerodermia, hemangioma; tracoma, articulaciones hemofílicas, cicatrices hipertróficas, enfermedades o afecciones asociadas con la inflamación aguda o crónica, enfermedades o afecciones asociadas con la inflamación crónica del pulmón incluyendo asma, sarcoidosis, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa

Composiciones para inhibir la angiogénesis Campo de la invención

La presente invención se refiere a una saponina esteroidea seleccionada a partir del grupo que consiste en deltoni- na, dioscina y prosapogenina A para uso en la inhibición de la angiogénesis en un sujeto humano o animal, en donde la angiogénesis es angiogénesis asociada con una enfermedad mencionada en la reivindicación 1.

Antecedentes de la invención

La angiogénesis es el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos preexistentes mediante el crecimiento y la migración de células endoteliales, en un proceso denominado formación de "brotes".

El crecimiento de las células endoteliales es una etapa decisiva en el proceso angiogénico. Los órganos tienen límites perfectamente marcados, definidos por estructuras circundantes acelulares denominadas membranas básales que se componen de un tejido de proteínas de la matriz extracelular (MEC), predominantemente lamininas, colágeno de tipo IV y proteoglicanos. La angiogénesis comienza con la erosión de la membrana basal que rodea las células endoteliales que recubren el lumen de los vasos sanguíneos. La erosión de la membrana basal se activa con enzimas liberadas por las células endoteliales y los leucocitos. A continuación, las células endoteliales migran a través de la membrana basal erosionada cuando son inducidas por agentes estimulantes angiogénicos. Las células que migran forman un "brote" fuera del vaso sanguíneo progenitor. Las células endoteliales que migran proliferan, y los brotes se fusionan para formar bucles capilares, formando de este modo un nuevo vaso sanguíneo.

El control de la angiogénesis es un proceso muy regulado que implica las acciones de una variedad de agentes estimuladores e inhibidores angiogénicos. Se piensa que tanto la angiogénesis controlada como la incontrolada proceden de una manera similar.

En condiciones fisiológicas normales, los seres humanos y los animales experimentan angiogénesis solo en situaciones restringidas muy específicas. Por ejemplo, la angiogénesis normalmente solo se observa en la cicatrización de heridas, el desarrollo fetal y embrionario, y la formación del cuerpo lúteo, el endometrio y la placenta.

Sin embargo, una angiogénesis Incontrolada o no deseada está asociada a muchas enfermedades y afecciones. La inducción de la angiogénesis es un rasgo característico del cáncer, caracterizado por la dispersión de células tumo- rales por todo el organismo. El proceso por el cual las células tumorales migran desde un sitio primario hasta un sitio secundario se denomina "metástasis", el cual es la diferencia fundamental entre un crecimiento benigno y maligno, y representa el principal problema clínico del cáncer. Desafortunadamente, más del 5% de los tumores sólidos han sufrido metástasis en el momento del diagnóstico.

La evidencia del papel de la angiogénesis en el crecimiento tumoral es amplia y generalmente se acepta que el crecimiento de cualquier tumor sólido depende decisivamente de este proceso. La angiogénesis tiene un papel decisivo en dos estadios del desarrollo tumoral. En primer lugar, la angiogénesis es necesaria para que una masa tumo- ral crezca más allá de un tamaño de unos pocos milímetros. Sin la formación de una nueva vascularización, las células de la masa tumoral no recibirán suficiente aporte sanguíneo para desarrollarse más allá de ese pequeño tamaño. Sin embargo, una vez que comienza la vascularización del tumor, la masa tumoral se puede expandir posteriormente.

La vascularización del tumor también tiene un papel significativo en el desarrollo de tumores secundarios. La vascularización del tumor permite que las células tumorales entren en el torrente sanguíneo y circulen por todo el organismo. Después de que las células tumorales han abandonado el sitio primario y se han instalado en un sitio secundario (metastásico), una angiogénesis adicional permite entonces que la masa tumoral secundaria crezca y se expanda. Por lo tanto, la prevención de la angiogénesis no solo puede conducir a una reducción del crecimiento de un tumor en su sitio primario, sino que la prevención de la angiogénesis también puede inhibir o reducir la migración de las células tumorales desde el sitio primario a otras partes del organismo (metástasis).

Además de la formación de tumores, también existen diversas enfermedades y afecciones inducidas por la angiogénesis o asociadas con una angiogénesis incontrolada o no deseada. Estas incluyen retinopatía diabética, fibroplasia retrolenticular, glaucoma neovascular, psoriasis, angiofibroma, inflamación inmune y no inmune (incluyendo la artritis reumática), propagación de vasos capilares en placas de arteriesclerosis, angioma y sarcoma de Kaposi. La angiogénesis también puede ocurrir en una articulación reumatoide, acelerando la destrucción de una articulación al permitir una afluencia de leucocitos con la posterior liberación de agentes mediadores inflamatorios.

La angiogénesis también tiene un papel fundamental en la córnea y la retina de pacientes con ciertos trastornos oculares, por ejemplo, la enfermedad neovascular ocular. Esta enfermedad se caracteriza por la invasión de nuevos vasos sanguíneos en las estructuras del ojo, tales como la retina o la córnea. Es la causa más común de ceguera y está asociada con un gran número de enfermedades del ojo. En la degeneración macular relacionada con la edad, los problemas visuales asociados están causados por un crecimiento hacia dentro de los capilares coroidales a

través de defectos en la membrana de Bruch con proliferación del tejido ffbrovascular por debajo del epitelio pigmentario de la retina.

Una inflamación crónica también puede implicar una angiogénesis patológica. Enfermedades tales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn muestran cambios histológicos con el crecimiento hacia dentro de nuevos vasos sanguíneos en los tejidos inflamados. Otro papel patológico asociado con la angiogénesis se encuentra en la ateros- clerosis. Se ha mostrado que las placas formadas dentro del lumen de los vasos sanguíneos tienen actividad estimuladora de la angiogénesis.

La angiogénesis también está implicada en la reproducción y en la cicatrización de heridas. En la reproducción, la angiogénesis es una etapa importante en la ovulación y también en la implantación de la blástula después de la fecundación. La prevención de la angiogénesis se puede utilizar para inducir amenorrea, para bloquear la ovulación o para evitar la implantación de la blástula. En la cicatrización de heridas, una reparación o fibroplasia excesiva puede ser un efecto secundario perjudicial de procesos quirúrgicos y puede estar causada o agravada por la angiogénesis. Las adherencias son una complicación frecuente de la cirugía y conducen a problemas tales como la obstrucción del intestino delgado.

El tratamiento actual de enfermedades que implican una angiogénesis incontrolada o no deseada, es inadecuado. Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos métodos y composiciones que inhiban la angiogénesis incontrolada o no deseada.

La presente invención surge de la determinación de que las saponlnas esteroideas tienen capacidad antiangiogéni- ca, y se refiere a una saponina esteroidea para uso en la Inhibición de la angiogénesis en un sujeto humano o animal.

Una referencia en esta memoria a un documento de patente o a otro material que se proporciona como técnica anterior, no se va a tomar como una admisión de que el documento o el material era conocido o que la información que contiene formaba parte del conocimiento general común, en cuanto a la fecha de prioridad de cualquiera de las reivindicaciones.

El uso de saponinas esteroideas específicas para el tratamiento del cáncer se conoce por los documentos de patente WO 25/6977 A1, CN 1237583 A, JP 84914 A y JP 3271224 A y también se describe en Lee Mei-Sze et al.: "Effects of polyphyllin D, a steroldal saponln ¡n París polyphylla, in growth inhibition of human breast cáncer cells and ¡n xenograft", Cáncer Biology & Therapy, vol. 4 n° 11, 25, páginas 1248-1254, Zhang Hong-Jie et al.: "Bloactlve constituents form Asparagus cochlnchlnensls", Journal of Natural Products, vol. 67, n° 2, 24, páginas 194-2, Liu Ming-Jie et al.: "The mitotic-arresting and apoptosls-lnducing effects of diosgenyl saponins on human leukemla cell Unes", Biological & Pharmaceutical Bulletin, vol. 27, n° 7, 24, páginas 159-165, y Rong-Tsun Wu et al.: "Formo- sanin-C, an immunomodulator with antitumor actlvlty", International Journal of Immunopharmacology, vol. 12, n° 7, 199, páginas 777-786.

El documento W25/6977 describe el uso... [Seguir leyendo]

1. Una saponina esteroidea para uso en la inhibición de la angiogénesis en un sujeto humano o animal, en donde la saponina esteroidea se selecciona a partir del grupo que consiste en deltonina (diosgenina Rha2, [Glc4], Glc), dioscina (diosgenina Rha2, [Rha4], Glc) y prosapogenina A (diosgenina Rha2, Glc), y en donde la angiogéne-

sis es una angiogénesis asociada con angiofibroma, neovascularización de la córnea, neovascularización reti- nal/coroidal, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, malformaciones arteriovenosas, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica, lupus, trastornos del tejido conectivo, síndrome de Osler- Weber, placas ateroscleróticas, psoriasis, granuloma piógeno, fibroplasias retrolenticulares, esclerodermia, heman- gioma; tracoma, articulaciones hemofílicas, cicatrices hipertróficas, enfermedades o afecciones asociadas con la

inflamación aguda o crónica, enfermedades o afecciones asociadas con la inflamación crónica del pulmón incluyendo asma, sarcoidosis, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

2. Una saponina esteroidea para uso según la reivindicación 1, en donde la saponina esteroidea reduce la cantidad de un agente antiangiogénico necesaria para administrar al sistema biológico para conseguir un nivel deseado de inhibición de la angiogénesis.

3. Una saponina esteroidea para uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el agente an

tiangiogénico es uno o varios agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en un anticuerpo anti-VEGF, que incluye un anticuerpo humanizado y/o quimérico, un aptámero anti-VEGF, un oligonucleótido antisentido de VEGF, angiostatina, endostatina, un interferón, interleucina 1, interleucina 12, ácido retinoicoy un inhibidor tisular de la metaloproteinasa-2 y -9.