Composiciones monodispersas de naloxol PEGilado.

Una composición monodispersa que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

6-CH3-(OCH2CH2)5-O-naloxol;

6-CH3-(OCH2CH2)6-O-naloxol, y

6-CH3-(OCH2CH2)7-O-naloxol;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un isómero α-6, un isómero β-6 o unamezcla de isómeros α-6 y β-6.

Composiciones monodispersas de naloxol PEGilado Campo de la invención Esta invención proporciona moléculas pequeñas modificadas químicamente y métodos relacionados que poseen ciertas ventajas sobre las moléculas pequeñas que carecen de la modificación química. Las moléculas pequeñas modificadas químicamente descritas en la presente memoria se refieren a, y/o tienen una o varias aplicaciones en el campo del descubrimiento de fármacos, la farmacoterapia, la fisiología, la química orgánica, la química de polímeros, entre otros.

Antecedentes de la invención El uso de proteínas como agentes activos se ha expandido en los últimos años debido a varios factores: la mejora de las técnicas para identificar, aislar, purificar y/o producir de manera recombinante proteínas; el aumento de la comprensión de las funciones de las proteínas in vivo debido a la aparición de la proteómica; y la mejora de las formulaciones, los vehículos de liberación y los enfoques para la modificación química de proteínas para mejorar sus propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas.

Con respecto a la mejora de los enfoques para la modificación química de proteínas, unión covalente de un polímero tal como poli (etilenglicol) o PEG a una proteína ha sido utilizada para aumentar la vida media en circulación, disminuir la inmunogenicidad y/o reducir la degradación proteolítica. Este enfoque de la unión covalente de PEG a una proteína u otro agente activo se conoce comúnmente como PEGilación. Las proteínas para inyección que son modificadas por la unión covalente de PEG son modificadas típicamente por la unión de polímeros de PEG de peso molecular relativamente alto que a menudo oscilan de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 40.000 Daltons.

Si bien que la modificación de proteínas relativamente grandes con el fin de mejorar su utilidad farmacéutica es quizás una de las aplicaciones más comunes de la PEGilación, la PEGilación también se ha utilizado, aunque en un grado limitado, para mejorar la biodisponibilidad y facilidad de formulación de fármacos de molécula pequeña que tienen escasa solubilidad en agua. Por ejemplo, se han unido covalentemente polímeros solubles en agua tales como PEG a ácido artilínico para mejorar su solubilidad en agua. Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.461.603. De una manera similar, el PEG se ha unido covalentemente a compuestos a base de triazina tales como trimelamol para mejorar su solubilidad en agua y aumentar su estabilidad química. Véase, por ejemplo, la Publicación de Patente Internacional WO 02/043772. La unión covalente de PEG a bisindolilmaleimidas se ha empleado para mejorar la escasa biodisponibilidad de dichos compuestos debida a la baja solubilidad en agua. Véase, por ejemplo, la Publicación de Patente Internacional WO 03/037384. Las cadenas de PEG unidas a fármacos de molécula pequeña con el fin de aumentar su solubilidad en agua tienen típicamente tamaños que oscilan de aproximadamente 500 Daltons a aproximadamente 5000 Daltons, dependiendo del peso molecular del fármaco de molécula pequeña.

Los agentes activos pueden ser dosificados por medio de cualquiera de una serie de rutas de administración incluyendo inyección, oral, inhalación, nasal, y transdérmica. Una de las rutas de administración más preferidas, debido a su facilidad, es la administración oral. La administración oral, más común para fármacos de molécula pequeña (es decir, fármacos, no basados en proteínas) , es conveniente y a menudo da como resultado una mayor conformidad del paciente en comparación con otras rutas de administración. Desafortunadamente, muchos fármacos de molécula pequeña poseen propiedades (por ejemplo, baja biodisponibilidad oral) que hacen la administración oral poco práctica. A menudo, las propiedades de los fármacos de molécula pequeña que se requieren para la disolución y la difusión selectiva a través de diversas membranas biológicas entren en conflicto directo con las propiedades requeridas para la afinidad óptima de la diana y la administración. Las membranas biológicas primarias que restringen la entrada de fármacos de molécula pequeña a ciertos órganos o tejidos son membranas asociadas con ciertas barreras fisiológicas, p. ej., la barrera hematoencefálica, la barrera hematoplacentaria, y la barrera hematotesticular.

La barrera hematoencefálica protege al cerebro de la mayoría de sustancias tóxicas. Las células especializadas denominadas astrocitos poseen muchas pequeñas ramificaciones, que forman una barrera entre el endotelio capilar y las neuronas del cerebro. Los lípidos de las paredes celulares de astrocitos y uniones muy estrechas entre células endoteliales adyacentes limitan el paso de moléculas solubles en agua. Aunque la barrera hematoencefálica no permite el paso de nutrientes esenciales, la barrera es eficaz en la eliminación del paso de algunas sustancias foráneas y puede disminuir la velocidad a la que otras sustancias atraviesan el tejido cerebral.

La barrera placentaria protege el feto en desarrollo y sensible de muchas sustancias tóxicas que pueden estar presentes en la circulación materna. Esta barrera consiste de varias capas de células entre los vasos circulatorios maternos y fetales en la placenta. Los lípidos en las membranas celulares limitan la difusión de sustancias tóxicas

solubles en agua. Otras sustancias tales como nutrientes, gases y residuos del feto en desarrollo pueden, sin embargo, pasar a través de la barrera placentaria. Como en el caso de la barrera hematoencefálica, la barrera placentaria no es totalmente impenetrable pero efectivamente ralentiza la difusión de muchas sustancias tóxicas de la madre al feto en la técnica.

Para muchos fármacos administrados por ruta oral, la penetración a través de ciertas membranas biológicas tales como la barrera hematoencefálica o la barrera hematoplacentaria es altamente indeseable y puede dar como resultado efectos secundarios graves tales como neurotoxicidad, insomnio, dolor de cabeza, confusión, pesadillas o teratogenicidad. Estos efectos secundarios, cuando son graves, pueden ser suficientes para detener el desarrollo de fármacos que presentan tal absorción cerebral o placentaria indeseable. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos métodos para la liberación de fármacos con eficacia, y en particular, fármacos de molécula pequeña, a un paciente a la vez que se reducen los efectos secundarios adversos y, a menudo tóxicos de los fármacos de molécula pequeña. Específicamente, existe una necesidad de métodos mejorados para la liberación de fármacos que poseen un equilibrio óptimo de buena biodisponibilidad oral, bioactividad, y perfil farmacocinético. La presente invención satisface esta y otras necesidades.

El documento WO03/032990 describe productos conjugados poliméricos de antagonistas opioides que comprenden un polímero, tal como poli (etilenglicol) , unido covalentemente a un antagonista opioide. La conexión entre el polímero y el antagonista opioide es preferentemente hidrolíticamente estable. También se describe un método de tratamiento de uno o más efectos secundarios asociados con el uso de analgésicos opioides, tales como estreñimiento, náuseas o prurito, mediante la administración de un producto conjugado de polímero descrito.

Wang et al. en Journal of Neurochemistr y (2001) 77 (6) 1590-1660 describen que el receptor opioide μ, MOR, muestra acoplamiento a proteína G independiente de agonista (basal) espontánea in vitro. Para determinar si la señalización de MOR basal contribuye a la dependencia de narcóticos, se sometieron a ensayo antagonistas para determinar los efectos intrínsecos sobre la señalización de MOR basal in vitro e in vivo, antes y después del tratamiento previo con morfina. Se sometieron a ensayo los efectos intrínsecos de ligandos de MOR midiendo la unión de GTPγS a membranas celulares y los niveles de AMPc en células intactas. β-CNA, C-CAM, BNTX y nalmefeno fueron identificados como agonistas inversos (suprimiendo la señalización de MOR basal) . La naloxona y la naltrexona fueron antagonistas neutros (no afectando a la señalización basal) en las células no tratadas, mientras que los efectos agonistas inversos se hicieron evidentes sólo después del tratamiento previo con morfina. Por el contrario, el 6α-y 6β-naltrexol y -naloxol y la 6β-naltrexamina fueron antagonistas neutros independientemente del tratamiento previo con morfina. En un modelo de ratón agudo y crónico de dependencia inducida por morfina, el 6βnaltrexol causó un cambio en la abstinencia significativamente reducido en comparación con la naloxona y la naltrexona, a dosis eficaces en el bloqueo de la antinocicepción... [Seguir leyendo]

1. Una composición monodispersa que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 6-CH3- (OCH2CH2) 5-O-naloxol;

6-CH3- (OCH2CH2) 6-O-naloxol, y 6-CH3- (OCH2CH2) 7-O-naloxol;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un isómero α-6, un isómero β-6 o una mezcla de isómeros α-6 y β-6.

2. La composición monodispersa de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en α, β-6-CH3- (OCH2CH2) 5-O-naloxol; α, β-6-CH3- (OCH2CH2) 6-O-naloxol, y α, β-6-CH3- (OCH2CH2) 7-O-naloxol;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La composición monodispersa de la reivindicación 2, en donde el compuesto es α, β-6-CH3- (OCH2CH2) 7-O-naloxol

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. La composición monodispersa de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en α-6-CH3- (OCH2CH2) 5-O-naloxol; α-6-CH3- (OCH2CH2) 6-O-naloxol, y α-6-CH3- (OCH2CH2) 7-O-naloxol;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. La composición monodispersa de la reivindicación 4, en donde el compuesto es α-6-CH3- (OCH2CH2) 7-O-naloxol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. La composición monodisperso de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en β-6-CH3- (OCH2CH2) 5-O-naloxol; β-6-CH3- (OCH2CH2) 6-O-naloxol, y β-6-CH3- (OCH2CH2) 7-O-naloxol;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. La composición monodispersa de la reivindicación 6, en donde el compuesto es β-6-CH3- (OCH2CH2) 7-O-naloxol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende una composición monodispersa de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.