Composiciones farmacéuticas que comprenden cilostazol y un inhibidor de la recaptación de adenosina.

Una composición que comprende cilostazol y al menos un inhibidor de la recaptación de adenosina,

seleccionado de dipiridamol, propentofilina, dilazep, nitrobenciltioinosina, S-(4-nitrobencil)-6-tioguanosina, S-(4-nitrobencil)-6- tioinosina, yodohidroxi-nitrobenciltioinosina, mioflazina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Composiciones farmacéuticas que comprenden cilostazol y un inhibidor de la recaptación de adenosina Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden cilostazol, que es un inhibidor multifuncional de la fosfodiesterasa (IMFDE) y al menos un inhibidor de la recaptación de adenosina. Un IMFDE es un agente que, como mínimo, inhibe tanto la fosfodiesterasa tipo III (FDE3) como la recaptación de adenosina (por ejemplo, cilostazol). La invención también se refiere al uso de las composiciones para el tratamiento de varios síntomas y enfermedades incluyendo isquemia de las extremidades y claudicación intermitente (Cl) asociada con la enfermedad arterial oclusiva periférica (EAOP), para la prevención y tratamiento del ictus y para la prevención de la trombosis coronaria y la reestenosis. La invención proporciona el uso de las composiciones para lograr una mayor potencia terapéutica y la eficacia con menos efectos secundarios que los que pueden producirse utilizando cualquier IMFDE, inhibidores de FDE3 tradicionales o inhibidores de la recaptación de adenosina por sí solos. La capacidad de las composiciones para mejorar los efectos antiplaquetarios y vasodilatadores y para eludir los posibles efectos secundarios cardiotónicos de los IMFDE o de los inhibidores FDE3, ofrece la posibilidad de ampliar la indicación aprobada y el uso de cilostazol para los pacientes que presentan Cl, ictus o enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

Antecedentes

La EAOP afecta hasta un 5 % de los pacientes de edad avanzada en los Estados Unidos (EE.UU.) y los pacientes con EAOP tienen un riesgo seis veces mayor de muerte por causas cardíacas y cerebrovasculares. La Cl es un síntoma con frecuencia incapacitante de la EAOP. Los pacientes suelen describir molestias, caracterizadas de forma variable por dolor o sensación de fatiga en la pierna afectada al caminar. Sólo hay dos medicamentos aprobados en los EE.UU. para el tratamiento de la Cl. La pentoxifilina está disponible desde hace dos décadas, aunque sólo es parcialmente eficaz. El cilostazol (Pletal® (6-[4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona) fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Fármacos (FDA) en 1999 para el tratamiento de la IC. En ensayos controlados con placebo, cilostazol mejoró significativamente la distancia máxima recorrida en una cinta en comparación con el placebo y la pentoxifilina.

El cilostazol se conoce desde hace mucho tiempo como un inhibidor nucleótido cíclico de la FDE3. Los nucleótidos cíclicos, tales como el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), desempeñan un papel importante en la mediación de muchas respuestas celulares dentro del sistema cardiovascular. Los niveles intracelulares de nucleótidos cíclicos son controlados por las actividades equilibradas de dos familias de enzimas. La adenilato ciclasa y la guanilato ciclasa regulan la síntesis de novo del AMPc y del GMPc, respectivamente. Por el contrario, once isoformas genéticamente distintas de la FDE, que difieren en sus perfiles bioquímicos y farmacológicos, regulan la degradación de AMPc y/o GMPc. La isoforma de la FDE3 actúa específicamente sobre el AMPc y causa agotamiento del AMPc intracelular. La FDE3 se expresa en diferentes tipos de células incluyendo los cardiomiocitos, las células del músculo liso vascular (CMLV) y las plaquetas. En consecuencia, la FDE3 afecta a la contractilidad cardíaca, al tono y a la proliferación de las CMLV y a la actividad de las plaquetas, respectivamente. La inhibición de la FDE3 provoca una acumulación selectiva de AMPc intracelular y un aumento en los efectos inducidos por la proteína quinasa A (PKA). Por lo tanto, la disminución de la actividad de la FDE3 en las células anteriores provoca un aumento de la contractilidad cardíaca, vasodilatación, disminución de la proliferación celular y reducción de la agregación plaquetaria. Los efectos beneficiosos de cilostazol en pacientes con Cl se han atribuido en gran medida a los efectos vasodilatadores y de agregación antiplaquetaria de la inhibición de FDE3, aunque también podrían intervenir otros efectos.

Los inhibidores de la FDE3 generalmente ejercen efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos en el corazón (es decir, aumentan la contractilidad y la frecuencia cardíaca). De hecho, se ha demostrado que los inhibidores de la FDE3 aumentan el gasto cardíaco y reducen la congestión pulmonar en pacientes con ICC. Por ejemplo, la milrinona, un inhibidor de la FDE3 prototípico, está actualmente en uso clínico para el tratamiento agudo de la ICC. Sin embargo, el uso crónico de milrinona en pacientes con ICC se ha asociado con actividades proarrítmicas (probablemente debido a un excesivo aumento de la contractilidad cardíaca inducida por AMPc (Packer, 1992; Thadani y Roden, 1998)). El cilostazol ha demostrado aumentar la mortalidad cardiovascular en los ensayos clínicos de Cl en los EE.UU., y el uso seguro a largo plazo se ha demostrado en los países asiáticos (solicitud de autorización de la especialidad farmacéutica cilostazol, Otsuka America Pharmaceutical, Inc., 1997). En general, los pacientes con ICC no participaron en los ensayos de Cl de cilostazol en los EE.UU. porque la ICC limitante de ejercicio era un criterio de exclusión. Por lo tanto, en los ensayos clínicos realizados en los EE.UU. participó un número relativamente pequeño de pacientes con ICC (y ninguno con ICC severa) y se desconoce el efecto del fármaco sobre la mortalidad en este grupo de pacientes. Sin embargo, basándose en la experiencia clínica previa con inhibidores de la FDE3, tales como milrinona, la FDA ha ordenado que cilostazol esté contraindicado en pacientes con ICC de cualquier grado de gravedad. Por desgracia, la población de pacientes con Cl puede superponerse con la de los pacientes con ICC, de tal manera que los efectos beneficiosos de la inhibición de la FDE3 no están generalmente disponibles para estos pacientes. Por lo tanto, es importante desarrollar nuevos

enfoques farmacológicos que eliminen o minimicen los posibles efectos secundarios cardíacos de cilostazol, permitiendo de ese modo que los beneficios de la terapia con cilostazol se extienda a los pacientes que presentan Cl y disfunción cardíaca.

Sumario de la invención

La presente invención aborda estas necesidades proporcionando composiciones farmacéuticas que inhiben la actividad FDE3 y la recaptación de adenosina. Estas composiciones farmacéuticas incluyen una combinación de cilostazol y al menos un inhibidor de la recaptación de adenosina (por ejemplo, dipiridamol). En la presente invención, la combinación de cilostazol y al menos un inhibidor de la recaptación de adenosina actúa de forma sinérgica para aumentar el efecto antiagregante plaquetario y la vasodilatación, limitando al mismo tiempo el efecto inotrópico positivo de la inhibición de FDE3. La combinación de cilostazol y al menos un inhibidor de la recaptación de adenosina debe ser más seguro y más eficaz que cualquier agente solo para el tratamiento de varios síntomas y enfermedades, incluyendo EAOP (tales como IC), derrame cerebral, y trombosis coronaria y la reestenosis.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 ilustra el efecto sinérgico de adenosina (1 pM) y cilostazol (1 pM) sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Las plaquetas lavadas se activaron con colágeno (1 pg/ml) como se indica por la flecha. La Figura 2 ilustra el efecto sinérgico dependiente de la dosis de dipiridamol (1,3 y 1 pM) y cilostazol (1 pM a 1 pM) sobre la agregación plaquetaria en plaquetas lavadas.

La Figura 3 ilustra el efecto sinérgico de dipiridamol (1,3 y 1 pM) sobre la agregación plaquetaria en plaquetas lavadas en presencia de adenosina (1 pM) y cilostazol (3 nM y 1 nM).

La Figura 4 ilustra el efecto sinérgico de cilostazol (3 y 1 nM) sobre la agregación plaquetaria en plaquetas lavadas en presencia de adenosina (1 pM) y dipiridamol (1,3 y 1 pM).

La Figura 5 ¡lustra el efecto sinérgico de dipiridamol (3 pM) y cilostazol (3 pM) sobre la elevación del nivel de AMPc intracelular en las plaquetas de PRP, en presencia de adenosina (,3 pM y 1 pM).

La Figura 6 ilustra el efecto sinérgico de dipiridamol (,5, 1,5 y 1 pM) y cilostazol (1 pM) sobre la elevación del nivel de AMPc intracelular en células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan adenosina A2A en presencia o ausencia de adenosina (1 pM).

La Figura 7 ilustra el efecto sinérgico de dipiridamol (,5, 1,5 y 1 pM) y cilostazol (3 pM) sobre la elevación del nivel de AMPc intracelular en células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan adenosina A2A en presencia... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende cilostazol y al menos un inhibidor de la recaptación de adenosina, seleccionado de dipiridamol, propentofilina, dilazep, nitrobenciltioinosina, S-(4-nitrobencil)-6-tioguanosina, S-(4-nitrobencil)-6- tioinosina, yodohidroxi-nitrobenciltioinosina, mioflazina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende cilostazol y dipiridamol.

3. Una composición que consiste esencialmente en cilostazol y dipiridamol o sales de los mismos.

4. La composición de las reivindicaciones 2 o 3, en la que la composición tiene una relación de peso cilostazokdipiridamol de aproximadamente:

(a) de 1:,7 a aproximadamente 1:3;

(b) de 1:1 a aproximadamente 1:12o

(c) de 1:1,25 a aproximadamente 1:12.

5. Una composición farmacéutica que comprende la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de la misma.

6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para uso en terapia.

7. La composición para uso en la terapia de la reivindicación 6, en la que la terapia:

(a) es para el tratamiento de la enfermedad oclusiva arterial periférica (EOAP) o el ictus;

(b) induce la vasodilatación y/o el bloqueo de la agregación plaquetaria;

(c) es para el tratamiento de la reestenosis coronaria o

(d) reduce la proliferación del músculo liso.

8. Uso de la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la preparación de un medicamento para:

(a) el tratamiento de la enfermedad oclusiva arterial periférica (EOAP) o el ictus;

(b) inducir la vasodilatación y/o el bloqueo de la agregación plaquetaria;

(c) el tratamiento de la reestenosis coronaria o

(d) reducir la proliferación del músculo liso.

9. El uso de la reivindicación 8, en la que la composición se administra a aproximadamente:

(a) de 2 mg/día a aproximadamente 3 mg/día para cilostazol y de aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 6 mg/día para dipiridamol;

(b) de 5 mg/día a aproximadamente 2 mg/día para cilostazol y de aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 6 mg/día para dipiridamol;

(c) de 5 mg/día a aproximadamente 16 mg/día para cilostazol y de aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 6 mg/día para dipiridamol.

1. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso de acuerdo con la reivindicación 7(a) o para el uso de la reivindicación 8(a), en la que la EOAP es la claudicación intermitente.