Composición y apósito con óxido nítrico.

Una composición de apósito para utilizarse como apósito para la piel que comprende:

i) una composición elastomérica adhesiva y

ii) una zeolita que comprende óxido nítrico adsorbido de forma liberable dispersado dentro de la composición elastomérica adhesiva.

Composición y apósito con óxido nítrico Introducción [0001] La presente invención hace referencia a composiciones para utilizarse en apósitos para su aplicación en la piel, por ejemplo, como apósitos para el tratamiento de heridas, el tratamiento previo de la piel, cierres de ostomía, tratamiento de neuropatía, tratamiento de trastornos fúngicos, liberación de fármacos transdérmica y similares. En concreto, hace referencia a composiciones que comprenden adhesivo elastomérico y zeolita en las que la zeolita comprende óxido nítrico adsorbido de forma liberable.

Antecedentes [0002] El Premio Nobel de t998 por Fisiología o Medicina se concedió en 1998 por el descubrimiento de que el óxido nítrico endógeno es responsable de la relajación del músculo liso que depende del endotelio. El óxido nítrico (NO) es también un vasodilatador y aumenta el flujo sanguíneo en los vasos sanguíneos. El óxido nítrico también es un factor importante a la hora de controlar y prevenir la adhesión plaquetaria en la sangre y puede, por consigu iente , actuar en contra de la formación de trombos. También tiene un papel importante en el sistema inmunitario, en los mecanismos de reacción inflamatoria y en la neurotransmisión.

La liberación de óxido nítrico a la piel puede también presentar efectos beneficiosos para el tratamiento de los problemas circulatorios periféricos o neuropatía (tales como los que pueden producirse por artritis o el síndrome de Raynaud. El óxido nítrico también muestra un comportamiento antipatógeno y puede utilizarse para el tratamiento de infecciones fúngicas, virales y bacterianas y en concentraciones adecuadas puede ser

citotóxico, por ejemplo, es eficaz como agente citotóxico sobre células malignas hematológicas humanas tal como las de pacientes con leucemia o linfoma.

El óxido nítrico también puede tener un papel importante en la curación de heridas y angiogénesis. En concreto, se ha hallado que la liberación de óxido nítrico exógeno a heridas y úlceras puede ayudar en el proceso de curación, especialmente en pacientes en los que la curación es bastante lenta (tal como en pacientes 25 diabéticos o de edad avanzada) . El óxido nítrico también puede llevar a una reducción de los procesos inflamatorios en los sitios con heridas. El óxido nítrico puede también ser eficaz para la reducción de la inflamación y cicatrización que surge de los artículos médicos (tal como stents, catéteres, marcapasos, etc.) implantados en un cuerpo animal o humano.

La liberación de NO como gas está llena de problemas y su corta vida media, una vez se ha liberado en el 30 cuerpo, es un problema adicional a la hora de utilizarse como tratamiento. NO es tóxico en concentraciones altas y puede presentar efectos negativos si se aplica en cantidades excesivas en el cuerpo.

En la técnica se conocen diferentes métodos de liberación de óxido nítrico. Estos incluyen: compuestos que i) liberan NO de forma espontánea en el torrente sanguíneo, ii) compuestos que se metabolizan para generar NO, iii) compuestos que liberan NO tras la fotoactivación, iv) polímeros que retienen y liberan NO, v) producción de NO a partir de una reacción química.

[0007J Los diferentes agentes de liberación de NO conocidos presentan problemas tales como la falta de capacidad para identificar objetivos o la selectividad, los derivados tóxicos o potencialmente carcinógenos, la necesidad de activación específica, las dificultades en la fabricación o las dificultades con la liberación controlada.

En la solicitud de patente internacional publicada como WO 2005/003032, se exponían zeolitas que comprenden óxido nitrico adsorbido de forma liberable y se proponían como agentes para una liberación dirigida de óxido nítrico. Las zeolitas portadoras de NO ejemplificadas en la publicación mencionada anteriormente se prepararon mediante intercambio iónico de zeolifas de amonio.

[0009} Debido al hecho de que el óxido nítrico es activo en muchos procesos biológicos, se recomienda la 45 liberación dirigida de NO exógeno. Por lo tanto, la liberación de óxido nítrico exógeno a partir de un apósito es una terapia potencialmente atractiva para diferentes enfermedades y para otros usos que requieran la liberación de NO en la piel o en orificios corporales.

[0010} Por lo tanto, es necesario proporcionar apósitos y composiciones de apósitos que sean capaces de proporcionar una liberación tópica constante de óxido nítrico endógeno y que pueda superar todos los problemas 50 de la técnica anterior o parte de ellos .

Sumario [0011] Un objeto de la presente invención, entre otros, es proporcionar una composición, para utilizarse en apósitos para la piel, que proporcione una liberación de óxido nitrico en la piel durante un período de tiempo prolongado. Un objeto de la invención es proporcionar una composición de apósito que presente un efecto antipatógeno. Otro objeto de la invención es proporcionar un sistema de liberación dirigida, tópica, práctica y segura de óxido nítrico, que supere parte de los problemas de la técnica anterior.

Un primer aspecto de la invención proporciona una composición de apósito para utilizarse como apósito para la piel que comprende:

i) una composición elastomérica adhesiva y 10 ii) una zeolita que comprende óxido nítrico adsorbido de forma liberable dispersado dentro de la composición elastomérica adhesiva.

Un segundo aspecto de la invención proporciona un apósito para aplicarlo a la piel que comprende una capa de apoyo que sujeta una capa de apósito que comprende una superficie en contacto con la piel y una composición de apósito de acuerdo con el primer aspecto de la invención. El apósito puede comprender además un revestimiento antiadherente fijado de forma extraíble a la superficie en contacto con la piel de la capa de apósito. El apósito del segundo aspecto de la invención puede ser un apósito autoadhesivo o puede necesitar estar sujeto a la piel mediante otro medio tal como una cobertura para apósito o vendaje.

DescripciÓn detallada [0014] A continuación se detallarán las características preferidas y adecuadas de la invención. las diferentes 20 características pueden utilizarse en combinaciones adecuadas entre ellas a menos que se especifique lo contrario.

Una zeolita es un aluminosilicato cristalino, normalmente representado mediante la fórmula empírica 1:

en la que Mi representa una fracción catiónica (normalmente un metal, conocido como catión extrarred) con una valencia de ni, donde ni puede variar entre 1 a 6, normalmente de 1 a 4 pero más comúnmente de 1 a 3, generalmente de 1 a 2. Mi, los cationes extrarred, pueden incluir cualquier metal (o formador de cationes moleculares pequeños tal como NH3) capaz de formar una estructura de aluminosilicato cristalino con la anterior fórmu la empírica 1. El símbolo Li indica que un número entero i de óxidos metálicos están presentes en la formulación. El valor de i puede variar desde 1 hasta el número de metales en la tabla periódica, por ejemplo,

desde 1 hasta 40 o más, pero más comúnmente irá desde 1 a 4, normalmente 1, 2 o 3, normalmente 2. Es probable que diferentes cationes metálicos estén presentes como impurezas naturales en la zeolita. El símbolo x indica la relación de sílice y alúmina e y indica la relación de agua y alúmina en la composición (relación molar) . El símbolo zi representa la proporción de cada fracción catiónica M' en proporción con la alúmina en el compuesto y Zi variará desde O a 1 con la limitación de que, si se asume la estequiometría, Li Zi debería ser igual

a 1. Si solo existe un catión extrarred de metal alcalino en la estructura, la fórmula puede escribirse de forma más simple como la fórmula 11:

"

Mi, los cationes extrarred, pueden incluir cualquier metal (o catión molecular pequeño tal como NH4) capaz de formar una estructura de aluminositicato cristalino con la anterior fórmula empírica 1. M' puede ser un metal 40 alcalino o incluirlo como sodio o potasio, en cuyo caso ni=1 y z¡=l para proporcionar la estequiometría. Normalmente, las zeolitas están disponibles comercialmente como zeolitas de metal alcalino, normalmente zeolitas de sodio o zeolitas de potasio. Pueden existir otros cationes extrarred en las zeolitas de metal alcalino comerciales como impurezas de hasta, por ejemplo, 0, 5 por ciento molar del catión extrarred. Las zeolitas útiles para la invención pueden presentar la estructura de cualquiera de las zeolitas conocidas. La estructura y

características de muchas zeolitas se describen en la obra convencional Zeolite Molecular Sieves de Donald w. Breck, publicada... [Seguir leyendo]

1. Una composición de apósito para utilizarse como apósito para la piel que comprende:

;) una composición elastomérica adhesiva y ii) una zeolita que comprende Óxido nítrico adsorbido de forma liberable dispersado dentro de la 5 composición elastomérica adhesiva.

2. Composición de apósito de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende desde 99, 5 a 30 % en peso de una composición elastomérica adhesiva y desde 0, 5 a 70 % en peso de zeolita.

3. Composición de apósito de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la que la zeolila se elige de entre zeolita P, zeolita A, zeolita X, zeolita Y y mezclas de estas, preferiblemente zeolita A.

4. Composición de apósito de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en la que la zeolila comprende un catión de metal de transición como catión metálico extrarred que proporciona carga positiva.

5. Composición de apósito de acuerdo con la reivindicación 4 en la que un 5 % molar o más, preferiblemente un 20 % molar o más, incluso más preferiblemente un 50 % molar o más del catión extrarred de la zeolita es un catión de metal de transición.

6. Composición de apósito de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5 en la que el catión de metal de transición es Co, Fe, Mn, Ni, Cu, Zn, Ag o una mezcla de estos, preferiblemente Zn, Cu, Ag o una mezcla de estos, más preferiblemente Zn.

7. Composición de apósito de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que la zeolita comprende al

menos 0, 2 mmol/g, preferiblemente al menos 0, 5 mmol/g, más preferiblemente al menos 1, 0 mmol/g de 20 óxido nítrico adsorbido de forma liberable.

8. Composición de apósito de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en la que la zeolita es una zeolila seca.

9. Composición de apÓSito de acuerdo con cualquier reivindicaciÓn anterior en la que el diámetro de partícula medio en volumen de la zeolita va desde 0, 1 a 20 11m, preferiblemente desde 0, 5 a 10 11m.

10. Composición de apósito de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en la que la composición elastomérica adhesiva es una composición hidrocoloide adhesiva que comprende, en peso de la composición hidrocoloide adhesiva, desde 15 a 70 % en peso de un hidrocoloide y desde 30 a 85 % en peso de un elastómero.

11. Composición de apósito de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que comprende un agente farmacéutico activo adicional, preferiblemente en la que el agente farmacéutico activo adicional es un agente para el tratamiento de heridas.

12. Composición de apósito de acuerdo con cualquier reivindicación anterior para el tratamiento de heridas, especialmente heridas crónicas, especialmente en pacientes diabéticos o de edad avanzada.

13. Un apósito para su aplicación en la piel que comprende una capa de apoyo, preferiblemente una capa de

apoyo no permeable, que sujeta una capa de apósito que comprende una superficie en contacto con la piel y una composición de apósito de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12.

14. Apósito de acuerdo con la reivindicación 13 que comprende un revestimiento antiadherente fijado de forma extraíble a la superficie en contacto con la piel de la capa de apósito.

15. Composición de apÓSito de acuerdo con cualquier reivindicación anterior para utilizarse con el fin de

proporcionar una liberación gradual de óxido nítrico a una superficie de un cuerpo al tiempo que la composición de apósito interactúa con agua de los fluidos corporales.