Composición tópica para el tratamiento de queratosis actínica.

Una composición tópica en gel que comprende

(a) del 0,25 al 4,

5 % en peso de agente activo para el tratamiento de queratosis actínica seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de ciclooxigenasa, inmunomoduladores tópicos, antimetabolitos y mezclas de los mismos,

(b) un agente queratolíticamente activo,

(c) un formador de gel y

(d) un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C1-C10, ésteres de alcoholes C1-C10 con ácidos carboxílicos C1-C10, cetonas de alquilo C3-C8 y mezclas de los mismos

y que comprende menos del 5 % en peso de agua

para su uso en el tratamiento de queratosis actínica.

Composición tópica para el tratamiento de queratosis actínica

La invención se refiere a una composición tópica para su uso como medicamento para el tratamiento de la queratosis actínica.

La queratosis actínica es un carcinoma in situ de la epidermis. Se refiere a la proliferación de queratinocitos transformados restringidos a la epidermis, que se caracteriza por una alta tasa de mutación de, entre otros, el gen supresor de tumor p53 y el gen de la telomerasa. Está asociada adicionalmente a aberraciones cromosómicas características que típicamente se encuentran también en carcinomas invasivos de células escamosas de la piel. En aproximadamente el 1% de todos los pacientes que sufren queratosis actínica y particularmente en aproximadamente el 3 % de los pacientes con inmunosupresión adicional, un carcinoma de células escamosas de la piel se desarrolla durante el desarrollo adicional de la afección. De esta manera, un diagnóstico de queratosis actínica generalmente constituye una indicación para el tratamiento.

En la terapia de queratosis actínica, se han descrito diferentes métodos quirúrgicos y físicos tales como criocirugía, curetaje, terapia de escisión, terapia con láser y terapia con rayos X suaves. Además, se conocen diferentes formas de farmacoterapia para el tratamiento de queratosis actínica. Por ejemplo, se han usado inhibidores de ciclooxigenasa tales como diclofenaco, antimetabolitos tales como 5'-fluorouracilo e inmunomoduladores tales como imiquimod, para el tratamiento de la queratosis actínica.

La farmacoterapia de queratosis actínica a menudo se efectúa por aplicación tópica de los fármacos correspondientes, particularmente en forma de cremas de base acuosa y geles o en forma de soluciones alcohólicas.

Respecto a las formulaciones de base acuosa de crema o gel conocidas en el estado de la técnica, se ha encontrado que es poco ventajoso que estas formulaciones tengan que frotarse en la piel. En el proceso de frotado en una formulación de crema o gel, un agente activo comprendido en su interior típicamente se distribuye sobre una gran zona de la piel. Por lo tanto, apenas es posible aplicar formulaciones acuosas de crema o gel específicamente a las zonas de la piel realmente que necesitan el tratamiento. Con respecto a las soluciones alcohólicas, se ha encontrado que estas formulaciones tienden a desparramarse, particularmente cuando se aplican en zonas de la cabeza y la cara donde la queratosis actínica ocurre particularmente a menudo. De esta manera, las soluciones alcohólicas tampoco son susceptibles de dosificación precisa de los agentes activos. Debido a su idoneidad inadecuada para dosificación específica, las formulaciones de acuerdo con el estado de la técnica se ponen en contacto con zonas innecesariamente grandes de la piel, lo que aumenta el grado y riesgo de efectos secundarios. Adicionalmente, se ha encontrado que los fármacos tales como 5'-fluorouracilo tienden a cristalizar en una formulación acuosa o alcohólica cuando se almacenan en esa forma durante un periodo de tiempo correspondiente a la vida útil típica de tales formulaciones. El documento WO-A-96/32112 desvela composiciones para tratar el daño actínico a la piel que comprenden 5'-fluorouracilo, un agente exfoliante de piel superficial y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en particular en forma de una solución alcohólica. Para el tratamiento de queratosis actínica aguda, se sugieren contenidos de 5'-fluorouracilo del 5 al 1%. Se ha encontrado que la aplicación tópica de composiciones que comprenden 5'-fluorouracilo en estas cantidades induce efectos secundarios sustanciales. Adicionalmente, la solución alcohólica descrita tiende a desparramarse cuando se aplica tópicamente a la superficie de la piel.

Hay una necesidad de composiciones tópicas adecuadas para su uso como un medicamento para el tratamiento de queratosis actínica que tengan una alta eficacia en el tratamiento con efectos secundarios mínimos y que permitan una dosificación exacta.

Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición en gel tópica que comprende

(a) del ,25 al 4,5 % en peso de agente activo para el tratamiento de queratosis actínica seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de ciclooxigenasa, inmunomoduladores tópicos, antimetabolitos y mezclas de los mismos,

(b) un agente queratolíticamente activo,

(c) un formador de gel y

(d) un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C1-C1, ásteres de alcoholes C1-C1 con ácidos carboxílicos C1-C1, cetonas de alquilo C3-C8 y mezclas de los mismos

y que comprenden menos del 5 % en peso de agua para su uso en el tratamiento de queratosis actínica.

La composición típicamente está en una forma para aplicación directa a la piel. De esta manera, la composición preferentemente no está encapsulada tal como mediante un parche o tirita.

Se prefiere que la composición comprenda menos del 1 % en peso, más preferentemente menos del ,5 % en peso de agua. Particularmente se prefiere que la composición esté sustancialmente libre de agua.

La combinación específica de componentes en la composición de acuerdo con la invención tiene numerosas ventajas.

En particular, esta combinación da como resultado una alta disponibilidad farmacológica del agente activo permitiendo que las composiciones que, a pesar de un contenido de fármacos relativamente bajo, tienen una alta eficacia en el tratamiento de queratosis actínica. Además, las composiciones pueden dosificarse con precisión tanto con respecto a la cantidad aplicada así como a la zona de la piel pretendida. Las composiciones son ventajosas adicionalmente en tanto que se absorben o secan rápidamente, que no requieren frotado sobre la piel y que no se desparramen ni siquiera cuando se aplican, por ejemplo en zonas verticales de la cabeza y/o la cara. En particular, se ha encontrado que solo se observan efectos secundarios mínimos durante el uso de la composición de acuerdo con la invención. Además, las composiciones de acuerdo con la invención son estables durante los periodos de almacenamiento típicos, tal como por ejemplo 3 años, incluso cuando se usan agentes activos tales como 5'- fluorouracilo.

La composición de acuerdo con la invención está presente en forma de un gel. El gel generalmente tiene cualquier viscosidad adecuada para el producto a aplicar, por ejemplo con un pincel, sobre un zona de la piel afectada por queratosis actínica sin desparramar la composición. Se prefiere particularmente una composición que tiene una viscosidad en el intervalo de 3 a 15 mPas a 2 °C, particularmente de 5 a 12 mPas a 2 °C, lo más preferentemente de 6 a 9 mPas a 2 °C. La viscosidad se mide preferentemente con un sistema de medición DIN Z3 en condiciones de D = 57,2 s'1 y T = 2 °C. Un gel de este tipo puede dosificarse de forma particularmente precisa sin desparramarse cuando se aplica por vía tópica.

De acuerdo con la invención, el agente activo para tratamiento de queratosis actínica se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de ciclooxigenasa, inmunomoduladores tópicos, antimetabolitos y mezclas de los mismos. Los ejemplos de inhibidores de ciclooxigenasa adecuados son ibuprofeno, diclofenaco, etodolac, celecoxib y piroxicam. Los ejemplos de inmunomoduladores tópicos incluyen imiquimod, resimiquimod y sotirimod. Los antimetabolitos preferidos son antimetabolitos que tienen una estructura de pirimidina, particularmente 5'- fluorouracilo.

Se prefiere particularmente que el agente activo para el tratamiento de queratosis actínica se seleccione del grupo que consiste en antimetabolitos que tienen una estructura de pirimidina, en el que 5'-fluorouracilo se prefiere particularmente. En una realización preferida de la invención, la composición comprende menos del 2 % en peso del agente activo para el tratamiento de queratosis actínica. Más preferentemente, la composición comprende de ,4 a 1 % en peso de un agente activo para el tratamiento de queratosis actínica. Sorprendentemente, las composiciones de acuerdo con la invención son muy eficaces en el tratamiento de queratosis actínica incluso con contenidos de fármaco relativamente bajos.

La composición comprende al menos un agente queratolíticamente activo. La expresión agente queratolíticamente activo como se usa en este documento se refiere a un agente que es adecuado para efectuar la disolución y separación de corneocitos del estrato córneo.

Preferentemente, el agente queratolíticamente activo se selecciona del grupo que consiste en agonistas del receptor de retinoides, urea, ácidos orgánicos, particularmente ácidos hidroxicarboxílicos, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de agonistas... [Seguir leyendo]

1. Una composición tópica en gel que comprende

(a) del ,25 al 4,5 % en peso de agente activo para el tratamiento de queratosis actínica seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de ciclooxigenasa, inmunomoduladores tópicos, antimetabolitos y mezclas de los mismos,

(b) un agente queratolíticamente activo,

(c) un formador de gel y

(d) un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en alcoholes C1-C1, ásteres de alcoholes C1-C1 con ácidos carboxílicos CrC1, cetonas de alquilo C3-C8 y mezclas de los mismos

y que comprende menos del 5 % en peso de agua para su uso en el tratamiento de queratosis actínica.

2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende menos del 1 % en peso de agua y preferentemente está sustancialmente libre de agua.

3. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el gel tiene una viscosidad en el intervalo de 3 a 15 mPas, preferentemente de 6 a 9 mPas, a 2 °C medido con un sistema de medición DIN Z3 a D = 57,2 s'1.

4. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente activo para el tratamiento de queratosis actínica es 5'-fluorouracilo.

5. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende del ,4 al 1 % en peso del agente activo para el tratamiento de queratosis actínica.

6. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente queratolíticamente activo se selecciona del grupo que consiste en agonistas del receptor de retinoides, urea, ácidos orgánicos y mezclas de los mismos, preferentemente se selecciona del grupo que consiste en ácido glicólico, ácido acético, ácido láctico, ácido salicílico y mezclas de los mismos y, más preferentemente, es ácido salicílico.

7. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende del ,25 al 3 % en peso, preferentemente del 5 al 15 % en peso del agente queratolíticamente activo.

8. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el formador de gel se selecciona del grupo que consiste en homopolímeros y copolímeros de vinilo, derivados de celulosa y mezclas de los mismos.

9. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende del 1 al 3 % en peso, preferentemente del 5 al 15 % en peso del formador de gel.

1. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en alcoholes C1-C1, ásteres de alcoholes C1-C1 con ácidos carboxílicos C1-C1 y mezclas de los mismos, y preferentemente, comprende un alcohol CrC6 y un áster de alcohol CrC6 con un ácido carboxílico C2-C6.

11. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el disolvente orgánico tiene un punto de ebullición por debajo de 1 °C y preferentemente por debajo de 8 °C.

12. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende del 1 al 9 % en peso, preferentemente del 6 al 75 % en peso del disolvente orgánico.

13. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un potenciador de la penetración en la piel, en la que el potenciador de la penetración en la piel preferentemente se selecciona del grupo que consiste en alcoholes C2-C1 alifáticos polivalentes, polialquilenglicoles que tienen grupos alquileno C2-C4, éteres no alcoxilados de alcoholes C2-C-io alifáticos polivalentes y polialquilenglicoles que tienen grupos alquileno C2-C4, azonas, terpenos, terpenoides, pirrolidonas, sulfóxidos y mezclas de los mismos y, más preferentemente, es dimetilsulfóxido.

14. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 que comprende del 1 al 5% en peso, preferentemente del 5 al 1 % en peso del potenciador de la penetración en la piel.

15. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, que comprende

(a) del ,25 al 4,5 % en peso del agente activo para el tratamiento de queratosis actínica,

(b) del 2 al 2 % en peso del agente queratolíticamente activo,

(c) del 2 al 2 % en peso del formador de gel,

(d) del 4 al 7 % en peso de un éster de un alcohol C1-C4 con un ácido carboxílico C2-C4,

(e) del 5 al 3 % en peso de un alcohol C1-C4 y

(f) del 3 al 15 % en peso del potenciador de la penetración en la piel.

16. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende

(a) del ,25 al 4,5 % en peso de 5'-fluorouracilo,

(b) del 2 al 2 % en peso de ácido salicílico,

(c) del 2 al 2 % en peso de un formador de gel que es una combinación de un homopolímero o copolímero de (met)acrilato y un derivado de celulosa,

(d) del 4 al 7 % en peso de un éster de un alcohol C1-C4 con un ácido carboxílico C2-C4,

(e) del 5 al 3 % en peso de un alcohol C1-C4 y

(f) del 3 al 15 % en peso de dimetilsulfóxido.