Composición radiofarmacéutica.

Una composición radiofarmacéutica que comprende:

(i) un compuesto de la fórmula I:

**Fórmula**

en donde:

Z es S, NR', O, o C(R')2 en donde cada R' es independientemente H o alquilo C1-6, de tal modo que la forma tautómera del anillo heterocíclico cuando Z es C(R')2 es un indol:**Fórmula**

Y es hidrógeno, alquilo C1-6, halo, OR' o SR', en donde R' es H o alquilo C1-6, o Y es -NR1R2;

R1-10 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C4-6, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, tiol, tioalquilo C1-6, tioalquenilo C2-6, tioalquinilo C2-6, tioalcoxi C1-6, halo, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, amino, aminoalquilo C1-6, aminoalquenilo C2-6, aminoalquinilo C2-6, aminoalcoxi C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, cianoalquenilo C2-6, cianoalquinilo C2-6, y cianoalcoxi C1-6; nitro, nitroalquilo C1-6, nitroalquenilo C2-6, nitroalquinilo C2-6, y nitroalcoxi C1-6; y, en donde al menos un átomo de dicho compuesto de la fórmula I es un isótopo radiactivo adecuado para adquisición de imágenes in vivo;

(ii) un vehículo biocompatible que es etanol acuoso al 5-10 % (v/v); y,

(iii) polisorbato al 0,05-5,0 % p/v;

a un pH de 4,0 a 10,5.

Composición radiofarmacéutica Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a una composición radiofarmacéutica que comprende un compuesto de unión a amiloides y a métodos para la preparación de la misma. La composición radiofarmacéutica tiene utilidad entre otros, en el diagnóstico de enfermedades en las que está implicado un depósito anormal de amiloides. La composición radiofarmacéutica puede ser útil como un agente de adquisición de imágenes in vivo para uso en la tomografía de emisión de positrones (PET) o en la tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT) .

Descripción de la técnica relacionada Los excipientes comunes que forman parte de las composiciones farmacéuticas incluyen tampones, auxiliares de liofilización, auxiliares de estabilización, auxiliares de solubilización y bacteriostáticos. La inclusión de uno o más componentes opcionales en la formulación puede mejorar la estabilidad y la vida útil de los compuestos farmacéuticos, así como la facilidad de síntesis de los compuestos farmacéuticos por el usuario final que la realiza. Los auxiliares de solubilización utilizados típicamente en la preparación de composiciones farmacéuticas incluyen etanol, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, monooleato de sorbitán polioxietilenado, monooleato de sorbitán, polisorbatos, poli (oxietileno) copolímeros de bloque de poli (oxipropileno) -poli (oxietileno) (Pluronics) y lecitina.

Una revisión de Powell et al proporciona una lista exhaustiva de excipientes utilizados en las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración parenteral [1998 PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 52 (5) pp 238-311]. Hay casi 40 composiciones farmacéuticas listadas allí que comprenden polisorbato 80, en concentraciones que varían de 0, 0005 a 12 % p/v. Una composición radiofarmacéutica conocida que contiene un polisorbato es la solución de 111ln-oxiquinolina. La composición radiofarmacéutica contiene, entre otras cosas, 100 !g de polisorbato 80 por mililitro (equivalente a 0, 01 % p/v) con el fin de hacer posible la disolución en agua y evitar la unión del complejo, cuando está en solución acuosa, a las superficies de vidrio y plástico (documento EP0017355) .

Con el fin de que sean adecuadas para la administración intravenosa, las composiciones radiofarmacéuticas deben ser estériles, no pirogénicas, y deben estar disueltas en un vehículo biocompatible adecuado. Para obtener la composición radiofarmacéutica estéril, exenta de pirógenos, deseada, la preparación se puede hacer en condiciones asépticas de fabricación. Alternativamente, la preparación se puede hacer en condiciones no estériles, seguidas por la esterilización terminal utilizando p.ej. irradiación gamma; autoclavado; calor seco; filtración por membrana (llamada a veces filtración estéril) ; o tratamiento químico (p.ej. con óxido de etileno) . La filtración estéril se puede llevar a cabo por medio de un kit de administración a través del cual se pasa la composición radiofarmacéutica. Dicho kit de administración debe ser estéril y comprende típicamente un filtro de 0, 2 !m de poro, junto con un tubo de silicona que permite que la composición radiofarmacéutica pase a través del filtro y llegue a un receptáculo estéril adecuado tal como un vial o una jeringa. No hay ningún patrón industrial particular para dichos kits de administración y por lo tanto en la práctica se utilizan una variedad de tipos de filtro y de tubos en diferentes kits de administración.

Los radiofármacos se preparan típicamente por la reacción de un compuesto precursor no radiactivo con un marcador radiactivo adecuado, siendo radiomarcada solamente una mínima fracción del compuesto precursor para producir el compuesto radiofarmacéutico. Como consecuencia, la retención en las superficies de un kit de administración puede dar como resultado la pérdida de una proporción relativamente grande del radiofármaco hasta el punto de que la composición radiofarmacéutica resultante no sea adecuada para el uso. Las composiciones radiofarmacéuticas que comprenden compuestos derivados de tioflavina se sabe que son útiles en el diagnóstico de pacientes que tienen enfermedades caracterizadas por depósitos amiloides, como se describe en los documentos WO2002/16333 y WO2004/083195. Los autores de la presente invención han encontrado que, cuando composiciones radiofarmacéuticas conocidas que comprenden estos compuestos derivados de tioflavina, se pasan a través de los kits de administración, el compuesto radiofarmacéutico es fuertemente retenido en una variedad de diferentes filtros de 0, 2 !m de poro y de diferentes tubos de silicona. Se ha buscado por lo tanto una solución con el fin de reducir la pérdida de los compuestos derivados de tioflavina en los componentes del kit de administración.

El documento EP 0017355 describe composiciones de 111In-oxina que contienen tensioactivos no iónicos basados en ésteres de sorbitán polioxietilenado y ácidos grasos.

El documento WO 2007/064773 describe compuestos de benzotiazol marcados isotópicamente, de la fórmula (I) como agentes para adquisición de imágenes de las proteínas amiloides.

en donde Y es H, NO2, -NR’3+, F, Cl, Br, I o – (CR’2) n-X; en donde X es F, Cl, Br o I; y n es 1-5; R’ es H o un grupo alquilo inferior; R3-R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-5, (CH2) 1-3-OR11, CF3, - (CH2) 1-3-X, -O- (CH2) 1-3-X, CN, -CO-R11, N (R11) 2, -N (R’) 3+, -NO2, -CO-N (R11) 2, -O-CO-R11, OR11, SR11, COOR11, Rph, -CR11=CR11-Rph y -C (R11) 2-C (R11) 2-Rph, en donde X es F, Cl, Br o I; y

Rph es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, alquilo C1-5, (CH2) 1-3-OR11, CF3, - (CH2) 1-3-X, -O- (CH2) 1-3-X, CN, -CO-R11, -N (R11) 2, -CO-N (R11) 2, -O-CO-R11, OR11, SR11, y COOR11, cada R11 es independientemente H o alquilo C1-5; y

Y o R3-R10 comprenden al menos una marca detectable seleccionada del grupo que consiste en 131I, 123I, 124I, 125I, 76Br, 75Br, 18F, 19F, 11C, 13C, 14C y 3H.

Compendio de la invención La presente invención se refiere a compuestos radiofarmacéuticos y en particular a una composición radiofarmacéutica que comprende un compuesto derivado de tioflavina con polisorbato como excipiente. La composición radiofarmacéutica de la invención resuelve los problemas encontrados con las composiciones de la técnica anterior que comprendían la misma clase de compuestos. La invención proporciona también un método para la preparación de la composición radiofarmacéutica de la invención así como usos particulares de la composición radiofarmacéutica.

Descripción detallada de la invención En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición radiofarmacéutica que comprende:

(i) un compuesto de la fórmula I:

en donde:

Z es S, NR’, O, o C (R’) 2 en donde cada R’ es independientemente H o alquilo C1-6, de tal modo que la forma tautómera del anillo heterocíclico cuando Z es C (R’) 2 es un indol:

Y es hidrógeno, alquilo C1-6, halo, OR’ o SR’, en donde R’ es H o alquilo C1-6, o Y es -NR1R2; R1-10

se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C4-6, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, tiol, tioalquilo C1-6, tioalquenilo C2-6, tioalquinilo C2-6, tioalcoxi C1-6, halo, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, amino, aminoalquilo C1-6, aminoalquenilo C2-6, aminoalquinilo C2-6, aminoalcoxi C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, cianoalquenilo C2-6, cianoalquinilo C2-6, y cianoalcoxi C1-6; nitro, nitroalquilo C1-6, nitroalquenilo C2-6, nitroalquinilo C2-6, y nitroalcoxi C1-6; y,

en donde al menos un átomo de dicho compuesto de la fórmula I es un isótopo radiactivo adecuado para adquisición de imágenes in vivo;

(ii) un vehículo biocompatible que es etanol acuoso al 5-10 % (v/v) ; y,

(iii) polisorbato al 0, 05-5, 0 % p/v;

a un pH de 4, 0 a 10, 5.

A menos que se especifique otra cosa, el término "alquilo" solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 5 átomos de carbono, lo más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo.... [Seguir leyendo]

1) Una composición radiofarmacéutica que comprende:

(i) un compuesto de la fórmula I:

en donde:

Z es S, NR’, O, o C (R’) 2 en donde cada R’ es independientemente H o alquilo C1-6, de tal modo que la forma tautómera del anillo heterocíclico cuando Z es C (R’) 2 es un indol:

Y es hidrógeno, alquilo C1-6, halo, OR’ o SR’, en donde R’ es H o alquilo C1-6, o Y es -NR1R2; R1-10

se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C4-6, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, tiol, tioalquilo C1-6, tioalquenilo C2-6, tioalquinilo C2-6, tioalcoxi C1-6, halo, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, amino, aminoalquilo C1-6, aminoalquenilo C2-6, aminoalquinilo C2-6, aminoalcoxi C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, cianoalquenilo C2-6, cianoalquinilo C2-6, y

cianoalcoxi C1-6; nitro, nitroalquilo C1-6, nitroalquenilo C2-6, nitroalquinilo C2-6, y nitroalcoxi C1-6; y,

en donde al menos un átomo de dicho compuesto de la fórmula I es un isótopo radiactivo adecuado para adquisición de imágenes in vivo;

(ii) un vehículo biocompatible que es etanol acuoso al 5-10 % (v/v) ; y,

(iii) polisorbato al 0, 05-5, 0 % p/v;

a un pHde 4, 0 a 10, 5. 2) La composición radiofarmacéutica de la reivindicación 1, en donde en el compuesto de la fórmula I: Z es S, NR' o O; y, R1-10 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6,

alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6.

3) La composición radiofarmacéutica de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde en el compuesto de la fórmula I: Z es S; Y es -NR1R2; y,

R1-10 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-4, 30 alquinilo C2-4, alcoxi C1-3, hidroxilo, hidroxialquilo C1-3, halo, haloalquilo C1-3, y haloalcoxi C1-3.

4) La composición radiofarmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula Ia: en donde:

R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro, amino, aminoalquilo C1-6, halo y haloalquilo C1-6;

R13 es hidrógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, halo, haloalquilo C1-6,

haloalquenilo C1-6, -COOR, -OCH2OR, en donde R es hidrógeno o alquilo C1-6; y, Ya es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, o -NR1R2, en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 2. 5) La composición radiofarmacéutica de la reivindicación 4, en donde en el compuesto de la fórmula Ia:

R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 o halo; R13 es hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 o halo; Ya es halo o -NR1R2, en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 2. 6) La composición radiofarmacéutica de la reivindicación 5, en donde: R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno o halo;

R13 es hidroxi o alcoxi C1-6;

Ya es -NR1R2 en donde R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

7) La composición radiofarmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el isótopo radiactivo adecuado para adquisición de imágenes in vivo del compuesto de la fórmula I o Ia se selecciona de 11C, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, y 18F.

8) La composición radiofarmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto de la fórmula I o Ia se selecciona de:

Compuesto 1

Compuesto 2

Compuesto 3

Compuesto 4 Compuesto 5

Compuesto 6

9) La composición radiofarmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho polisorbato es polisorbato 80.

10) Un método para la preparación de una composición radiofarmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende las siguientes etapas:

(i) mezclar un compuesto de la fórmula I, un vehículo biocompatible, y polisorbato al 0, 05-5, 0 % p/v, en donde dicho compuesto de la fórmula I, vehículo biocompatible, y polisorbato son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9;

(ii) si fuera necesario, ajustar el pH de la mezcla resultante para que sea de 4, 0 a 10, 5.

11) Una composición radiofarmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en la determinación de la presencia, localización y/o cantidad de uno o más depósitos amiloides en un órgano o zona del cuerpo de un sujeto.

12) Un método de adquisición de imágenes útil en la determinación de la presencia, localización, y/o cantidad de uno o más depósitos amiloides en un órgano o zona del cuerpo de un sujeto, en donde previamente se ha administrado al sujeto una cantidad detectable de la composición radiofarmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende las siguientes etapas:

(i) permitir que el compuesto de la fórmula I se una a todos los depósitos amiloides de dicho sujeto; y,

(ii) determinación mediante adquisición de imágenes in vivo de la presencia, localización y/o cantidad de 20 uno o más depósitos amiloides en dicho sujeto.

13) El método de adquisición de imágenes de la reivindicación 12, en donde dicha adquisición de imágenes in vivo se realiza por tomografía de emisión de positrones (PET) o por tomografía de emisión de fotón único (SPECT) .

14) El método de adquisición de imágenes de la reivindicación 12 o reivindicación 13, llevado a cabo en dos o más puntos de tiempo definidos.