Composición que comprende VIP o sus fragmentos activos para su uso en el tratamiento de la fibrosis aórtica.

Una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más fragmentos funcionales del péptido intestinal vasoactivo (VIP) seleccionados entre la SEQ ID N.

º 2, SEQ ID N.º 3, SEQ ID N.º 4, SEQ ID N.º 5, SEQ ID N.º 6, SEQ ID N.º 7, SEQ ID N.º 8, SEQ ID N.º 9, SEQ ID N.º 10, SEQ ID N.º 11, SEQ ID N.º 12, SEQ ID N.º 13, SEQ ID N.º 14, SEQ ID N.º 15 o SEQ ID N.º 16 o una cantidad farmacéuticamente eficaz del péptido intestinal vasoactivo (VIP SEQ ID N.º 1) para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de la fibrosis aórtica en un sujeto .

Composición que comprende VIP o sus fragmentos activos para su uso en el tratamiento de la fibrosis aórtica

CAMPO TÉCNICO

Esta invención se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la fibrosis aórtica. En particular, esta invención trata sobre composiciones que comprenden VIP o ciertos fragmentos activos de VIP y su uso en el tratamiento de la fibrosis aórtica.

ANTECEDENTES

Cualquier discusión de la técnica anterior a lo largo de la memoria descriptiva no debe considerarse en modo alguno como una admisión de que tal técnica anterior es ampliamente conocida o forma parte del conocimiento general

común en el campo.

La incidencia de afecciones tales como los accidentes cerebrovasculares y la demencia están relacionados más estrechamente con el nivel de la presión sanguínea sistólica que de la presión sanguínea diastólica. Se pensaba que las elevaciones de la presión sanguínea sistólica ocurrían como consecuencia de una producción disminuida del 20 factor relajante derivado del vasodilatador endotelial intrínseco (EDRF, por sus siglas en inglés) u óxido nítrico (NO) que daba como resultado un tono vascular elevado o vasoconstricción. Esto explica el aumento en la presión sanguínea sistólica pero no explica el descenso en la presión sanguínea diastólica ni el aumento de la presión diferencial que se asocian con un riesgo cardiovascular mayor. Únicamente cambios estructurales en el vaso sanguíneo principal, la aorta, que reducen la distensibilidad y por lo tanto reducen la capacidad de la aorta para 25 relajarse y absorber la onda de presión sistólica así como a experimentar retracción elástica durante el llenado cardiaco o diástole pueden explicar este fenómeno. La pérdida de fibras elásticas y su reemplazo por colágeno así como la alteración de las fibras del músculo liso debido a un aumento en las cantidades de colágeno y tejido fibroso dan como resultado un descenso en la elasticidad y distensibilidad. Estos cambios en la pared aórtica causan rigidez, la cual a su vez provoca una onda reflectante como respuesta a la onda de presión de la sístole cardiaca. El 30 efecto de la onda reflectante consiste en el aumento e incremento adicional de la presión sanguínea sistólica. El aumento de la rigidez también evita la retracción elástica durante el llenado cardiaco, atenúa la capacidad del sistema vascular para mantener la presión sanguínea en la diástole y da como resultado una presión diastólica menor. La diferencia entre las presiones sistólica y diastólica se denomina presión diferencial. Un aumento en la presión diferencial (>90 mmHg) indica un riesgo absoluto elevado para eventos cardiovasculares tales como los accidentes cerebrovasculares.

Los agentes que reducen la presión sanguínea y que están disponibles en la actualidad abordan el aumento del componente vasoconstrictor de la presión sistólica y reducen tanto la presión sistólica como la diastólica en un grado similar. El fracaso de estos agentes a la hora de remodelar estructuralmente la aorta significa que, en pacientes con un aumento de la presión diferencial, el tratamiento está limitado por las reducciones en la presión diastólica. Como consecuencia, la presión sanguínea sistólica a menudo permanece por encima de los niveles objetivo recomendados. Por lo tanto, se mantiene el aumento de la presión diferencial, a pesar del tratamiento, o tal vez exacerbado por este, y este tipo de pacientes siguen presentando un riesgo elevado para los eventos cardiovasculares tales como los accidentes cerebrovasculares.

Por lo tanto, se necesitan agentes terapéuticos que prevengan yo reviertan los cambios estructurales en la aorta. Es un objeto de la presente invención superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior o proporcionar una alternativa útil.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está definida por las reivindicaciones.

La presente invención trata sobre VIP y/o fragmentos de VIP y su uso en el tratamiento de la fibrosis aórtica. Las 55 composiciones de la presente invención tienen la capacidad de prevenir el desarrollo o revertir la fibrosis establecida en la aorta y, por lo tanto, se pueden utilizar en un tratamiento tanto terapéutico como profiláctico.

La invención proporciona una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del péptido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés, SEQ ID No. 1) o uno o más fragmentos VIP funcionales 60 seleccionados entre la SEQ ID N.º 2, SEQ ID N.º 3, SEQ ID N.º 4, SEQ ID N.º 5, SEQ ID N.º 6, SEQ ID N.º 7, SEQ ID N.º 8, SEQ ID N.º 9, SEQ ID N.º 10, SEQ ID N.º 11, SEQ ID N.º 12, SEQ ID N.º 13, SEQ ID N.º 14, SEQ ID N.º 15

o SEQ ID N.º 16 para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de la fibrosis aórtica en un sujeto.

Preferentemente, las composiciones de acuerdo con la presente invención se administran conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable, el cual puede ser cualquiera de aquellos conocidos en la técnica o ideados de aquí en adelante y adecuados para el uso previsto. Así como portadores, la composición farmacéutica de la invención puede incluir otros ingredientes, incluidos colorantes, conservantes, tampones y antioxidantes, por

ejemplo. En un caso de la presente descripción, se han de administrar conjuntamente con uno o más agentes activos útiles en el tratamiento de la fibrosis aórtica o afecciones cardiacas. Estos pueden formularse o administrarse, según se prefiera, por vía oral, intravenosa, intramuscular o subepidérmica.

Otros medios de administración, tales como parches, sólidos para inhalar, aerosoles nasales y similares, serán 10 evidentes para los expertos en la técnica.

La cantidad farmacéuticamente eficaz de VIP o un fragmento de VIP activo variará de acuerdo con el paciente y/o con la gravedad de la afección que se va a tratar. El experto en la técnica puede determinar estas variables mediante la experimentación habitual. Un intervalo posológico adecuado, como un punto de inicio, se puede derivar

de las dosis administradas en los modelos en animales descritos en la presente o haciendo referencia a los documentos PCT/AU2005/000835 y PCT/AU2006/001869. Las composiciones de la invención se pueden utilizar para prevenir o ralentizar la evolución de la fibrosis aórtica, así como para reducir el grado del establecimiento de la fibrosis o para prevenirla.

Con respecto al tratamiento profiláctico se sobreentenderá que dicho tratamiento beneficiaría en concreto a los sujetos que están en riesgo de desarrollar fibrosis aórtica. Como un ejemplo de sujetos en la categoría de riesgo son aquellos que tienen afecciones asociadas tales como aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia renal crónica, intoxicación crónica por vitamina D, vasculitis, diabetes, hipotiroidismo, hiperlipidemia, hipertensión sistólica aislada, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, insuficiencia renal terminal y aneurisma aórtico.

Preferentemente, el tratamiento profiláctico se utiliza para prevenir o ralentizar el desarrollo de la fibrosis aórtica en un sujeto. El tratamiento también se puede utilizar para prevenir o ralentizar la evolución de la fibrosis aórtica establecida, o como alternativa, para reducir el grado de la fibrosis aórtica establecida.

Será evidente para un experto en la técnica que puede ser necesario alterar el patrón de utilización de las composiciones de la invención para conseguir el efecto óptimo. Puede que sea necesario tener en cuenta la naturaleza de la enfermedad o afección así como su gravedad y cualquier riesgo subyacente o factores de predisposición.

Preferentemente, se administra VIP, o uno o más fragmentos funcionales de VIP, mediante una vía seleccionada entre intravenosa, intramuscular, por inyección subepidérmica, oral, sublingual o nasal.

Preferentemente, se administra VIP, o uno o más fragmentos funcionales de VIP, en una forma farmacéutica seleccionada entre comprimidos, cápsulas, polvos, formulaciones líquidas, de liberación prolongada o retardada,

parches, sólidos para inhalar, aerosoles nasales y similares.

Se pretende que, entre otras cosas, el término “profiláctico” tal como se utiliza en el contexto de la presente invención englobe los tratamientos utilizados para prevenir o ralentizar el desarrollo de la fibrosis aórtica en el grupo de riesgo. Una elevada proporción de sujetos a los que se les puede proporcionar un tratamiento profiláctico puede 45 que ya presenten signos de fibrosis aórtica o cardiopatía.... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más fragmentos funcionales del péptido intestinal vasoactivo (VIP) seleccionados entre la SEQ ID N.º 2, SEQ ID N.º 3, SEQ ID N.º 4, SEQ ID N.º 5, SEQ ID N.º 6, SEQ ID N.º 7, SEQ ID N.º 8, SEQ ID N.º 9, SEQ ID N.º 10, SEQ ID N.º 11, SEQ ID N.º 12, SEQ ID N.º 13, SEQ ID N.º 14, SEQ ID N.º 15 o SEQ ID N.º 16 o una cantidad farmacéuticamente eficaz del péptido intestinal vasoactivo (VIP SEQ ID N.º 1) para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de la fibrosis aórtica en un sujeto .

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde el tratamiento previene o ralentiza el desarrollo de la fibrosis aórtica.

3. La composición de acuerdo de la reivindicación 1, donde el tratamiento previene o ralentiza la evolución de 15 la fibrosis aórtica establecida o reduce el grado de la fibrosis aórtica establecida.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde el tratamiento terapéutico o profiláctico de la fibrosis aórtica consiste en reducir la formación de colágeno o favorecer la degradación de colágeno en la aorta.

5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde se administran el fragmento o los fragmentos funcionales de VIP mediante una vía seleccionada entre intravenosa, intramuscular, por inyección subepidérmica, oral, sublingual o nasal.

6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el fragmento o los fragmentos funcionales de VIP se administran en una forma farmacéutica seleccionada entre comprimidos, cápsulas, polvos, formulaciones líquidas, de liberación prolongada o retardada, parches, sólidos para inhalar, aerosoles nasales y similares.

Figura 1: Fibrosis en aorta después de 4 semanas de infusión de un vehículo de control o péptido con 5pmol/kg/min durante 4 semanas.

Figura 2: Muestra el efecto de 4 semanas de tratamiento con VIP y diversos fragmentos de VIP con 5 pmol/kg/min en SHR con fibrosis en la pared aórtica. *p < 0.005, **p < 0.0005 vs infusión de control.

Figura 3: Muestra el efecto de 4 semanas de tratamiento con diversos fragmentos de VIP con 5pmol/kg/min en SHR con fibrosis en la pared aórtica. *p < 0.025, **p < 0.01, *** p < 0.005 y *** p< 0.001 vs infusión de control.

`Figura 4: Muestra el efecto de 4 semanas de tratamiento con diversos fragmentos de VIP con 5pmol/kg/min en SHR con fibrosis en la pared aórtica.