Composición que comprende PNC o PNB para un preparado externo para la piel para el tratamiento de la dermatitis.

Preparado terapeutico que comprende 1-500 pg/g de peptido natriuretico tipo C (PNC) o peptido natriuretico tipo B (PNB) para usar en el tratamiento de la dermatitis que muestra una reacción inmune a,

por lo menos, un alergeno seleccionado del grupo que consiste en polvo casero, acaros, cedro, pasto ovillo, ambrosia, clara de huevo, yema de huevo, y la dermatitis atopica, el eccema, la dermatitis que condujo a una dermatitis por esteroides, dermatitis tipo rosacea, dermatitis resistente a los esteroides, eritrodermia, eritrodermia posteccematosa, rosacea o cualquiera de las dermatitis anteriores, a las que no se puede aplicar tacrolimus.

ComposiciOn que comprende PNC o PNB para un preparado extern () para la piel para el tratamiento de la dermatitis

[Campo de la invencion]

La presente invencion se refiere a una composicion para un preparado externo para la piel que comprende un peptido natriuretico tipo C (PNC) o un peptido natriuretico tipo B (PNB) como su ingrediente activo. En particular, la presente invenciOn se refiere a un agente terapeutico para una enfermedad de la piel que comprende un peptido natriuretico tipo C (PNC) o un peptido natriuretico tipo B (PNB) como su ingrediente activo.

[Antecedentes de la tecnica]

1. Dermatitis:

La dermatitis es una reacción inflamatoria de la piel y es la enfermedad de la piel mas frecuente. A menudo, en las inflamaciones agudas de la piel, se presenta al principio un eritema clinicamente edematoso, seguido por lesiones eritematosas con papules y papules serosas, a lo que le sigue la formed& de vesiculas, pOstulas, erosiones, costras y descamaciones, seguido por el proceso de curación. Cuando una inflamaciOn de la piel se

vuelve crónica, se observan engrosamiento de la pie!, liquenificaciOn y pigmentaciones, a menudo asociadas a picor.

La dermatitis incluye dermatitis de contacto, dermatitis atopica, dermatitis seborreica, eccema numular, psoriasis, dermatitis estasica, eccema dishidrotico, eccema asteatotico, eccema por autosensibilizacion, etc.

De estas, la dermatitis atopica es inducida por la reacción hipersensible al antigen° de una proteina extraria,

una sustancia derivada de otros organismos que se encuentran en el polvo ambiente de la casa, asi como la participacion de varies otras respuestas estimulantes no especificas y reacciones alergicas especificas. Se caracteriza por un eccema pruriginoso en amplias areas del cuerpo acompanado de sequedad y funcion de barrera anormal de la piel; muchos pacientes padecen diatesis atOpica. La dermatitis atOpica es una enfermedad inflamatoria crOnica intratable, que reaparece entre la remisión y la exacerbación. Se ha sabido que las reacciones

retardadas asociadas con la infiltracion de eosinofilos y linfocitos, y la producción de varies citoquinas en el sitio de la inflamed& son las responsables del inicio y la cronicidad de la dermatitis atopica.

2. Tratamiento de la dermatitis:

Los tratamientos actuales para la dermatitis atopica implican la eliminaciOn de los factores de aparicion/exacerbaciOn y el cuidado de la piel, en combinación con la farmacoterapia adecuada para los sintomas,

mientras que los preparados externos con esteroides se utilizan con mas frecuencia para tratar la dermatitis. Recientemente, tambien se ha utilizado el tacrolimus, un farmaco inmunosupresor, para el tratamiento de la dermatitis atOpica.

A pesar de su espectecular efectividad clinica, los preparados externos de esteroides son farmacos que provocan numerosos efectos secundarios. Los preparados externos de esteroides no siempre son satisfactorios 35 debido a sus efectos secundarios, como adelgazamiento de la piel, atrofia, la Ilamada quot;care de lunequot; producida por la deposicion de grasa en la cara, enrojecimiento cutaneo, hirsutismo y estrias en la piel, etc. Concretamente, como las zonas afectadas de la cara y el cuello tienen una mayor capacidad de absorcion de los farmacos que otras zonas, cuando se aplica un preparado externo de esteroides a la cara, etc., estas son mas susceptibles a la dermatitis por esteroides, como la rosacea inducida por esteroides. Por otra parte, una mayor aplicaciOn de preparados externos de esteroides para controlar el enrojecimiento de la piel en la dermatitis provocada por esteroides significa que los pacientes sufren de un circulo vicioso de uso continuo de esteroides. Esto explica por que nnuchos pacientes evitan la aplicaciOn de esteroides en la cara y el cuello. Adernas de estos efectos secundarios adversos y preocupaciones con respecto a la utilizaciOn de preparados externos de esteroides, existen otras complicaciones derivadas del uso de esteroides en pacientes con la piel bastante sensible, incluidos bebes,

nitios, mujeres y pacientes con enfermedades concomitantes, en los que se suele encontrar eccemas y dermatitis. Ademas, el uso repetido y a largo plazo de preparados externos de esteroides, que es necesario debido a la naturaleza cronica de la inflamacion en la dermatitis atOpica desarrollada con un antecedente de diatesis atOpica, puede producir resistencia a los esteroides, en la que los preparados externos de esteroides se vuelven menos efectivos contra la dermatitis. Adernas, los pacientes que dejan de usar los preparados externos de esteroides despues de haberlos usado a largo plazo, suelen padecer lo que se conoce como quot;fenomeno de rebotequot;, que se caracteriza por la recidiva agresiva de unos sintomas peores que los anteriores al tratamiento.

Otras preocupaciones con respecto al uso a largo plazo de los preparados extemos de esteroides son el enrojecimiento cutaneo y la descamacion de la piel en todo el cuerpo, que se suele dar con la comorbilidad de

perdida del cabello e inflamaciOn de los gang lios linfaticos. En estos estados de eritrodermia posteccematosa, la

vide social de los pacientes se ve muy perjudicada.

En general, los esteroides utilizados pare el tratamiento de la dermatitis atopica se dasifican como

quot;superpotentesquot;, quot;muy potentesquot;, quot;potentesquot;, quot;de potencia intermediaquot; y quot;de baja potenciaquot; por orden de eficacia, Y la region del cuerpo, la gravedad de la erupcion, la edad y el periodo

la eleccion depende de factores tales como de uso. Para el tratamiento de la dermatitis atopica con el uso de esteroides, se recomienda la prescripcion inicial

de un esteroide de un rango que sea lo suficientemente potente como para suprimir los sintomas inflamatorios de

la dermatitis atópica, para sustituirlo despues par rangos de esteroides cada vez menos potentes una vez que se controlan Los sintomas, lo que permite la retirada mas temprana del uso de esteroides.

Los esteroides del rango de quot;superpotentesquot; induyen: propionato de dobetasol y diacetato de diflorasona, y los esteroides quot;muy potentesquot; induyen furoato de mometasona, propionato de butirato de betametasona,

fiuocinonida, dipropionato de betametasona, difluprecinato, budesonida, amcinonida, valerato de diflucortolona y

butirato propionato de hidrocortisona. Ademas, los esteroides del rango de quot;potentesquot; induyen: propionato de deprodona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, halcinonida, valerato de betametasona,

propionato de bedometasona, acetónido de fluocinolona, etc, ; los esteroides del rango quot;de potencia intermedia"

incluyen: acetato-valerato de prednisolona, acetonido de triamcinolona, pivalato de fiumetasona, propionato de alclometasona, butirato de dobetasona y butirato de hidrocortisona. Los esteroides del rango quot;de baja potencia"

incluyen: prednisolona y acetato de hidrocortisona.

Los pacientes con dermatitis atOpica crOnica, debido a la recidiva repetida, suelen pnssentar un historial de 20 uso de varios esteroides pertenecientes tanto al rango de quot;superpotentesquot; como de quot;muy potentesquot;.

Por otra parte, el prepared° extern° altemativo disponible, es decir, tacrolimus, es un agente

inmunosupresor, y par lo tanto no es aplicable a los niflos de 6 atlas o menores, mujeres que estan o pueden estar embarazadas y pacientes con trastomos renales. La aplicacion de tacrolimus tambien aumenta significativamente

el riesgo de complicaciones de infeccion por virus del herpes. Esto se cree qua as debido al efecto de la alteracion 25 enla fund& de barrera de la piel, haciendo que se padezca de sequedad, combinada con la depresitm inducida por esteroides en las funciones inmunes locales. Lo que es aim nibs grave, se ha tenido conocimiento

recientemente de incidencia de tumores malignos en lactantes y nifios, par lo que la seguridad del tacrolimus es cuestionable. Ademas, algunos pacientes encuentran insoportables algunos de los efectos secundarios locales muy irritantes, como la sensacion de ardor y picor que se producen inevitablemente con la aplicacien extema de

tacrolimus.

Por Las razones anteriores, es muy deseable conseguir un agente terapeutico sin efectos adversos, efectivo

y seguro pare la dermatitis, que no solo sea aplicable sin que produzca initacion a las zones afectadas de mayor capacidad de absorciOn de fermacos con alta densidad de foliculos pilosos, tales como la cara y el cuello, sino que

tambien sea seguro de aphcar a pacientes con pieles sensibles,... [Seguir leyendo]

1. Preparado terapeutico que comprende 1-500 pg/g de peptido natriuretico tipo C (PNC) o peptido natriuretico tipo B (PNB) para usar en el tratamiento de la dermatitis que muestra una reacciOn inmune a, por lo menos, un alergeno seleccionado del grupo que consiste en polvo casero, acaros, cedro, pasto ovillo, ambrosia, clara de

huevo, yema de huevo, y la dermatitis atopica, el eccema, la dermatitis que condujo a una dermatitis por esteroides, dermatitis tipo rosacea, dermatitis resistente a los esteroides, eritrodermia, eritrodermia posteccematosa, rosacea o cualquiera de las dermatitis anteriores, a las que no se puede aplicar tacrolimus.

2. Preparado terapeutico para el uso segun la reivindicacion 1, en el que el peptido natriuretico tipo C (PNC) o el peptido natriuretico tipo B (PNB) es un peptido quimerico de PNC y PNB, que forma una estructura de anillo mediante un enlace de disulfuro intramolecular, en el que el PNC es PNC-22, PNC-53, o un peptido que comprende cualquier secuencia de aminoacidos con 5 o mas aminoacidos consecutivos en la secuencia de aminoacidos de PNC-22 o PNC-53 con delecion (es) , sustitucion (es) o adicion (es) de cualquier aminoacido, y en el

que el PNB es PNB-26, PNB-32, PNB-45, o un peptido que comprende cualquier secuencia de aminoacidos con 5

o mas aminoacidos consecutivos de la secuencia de aminoacidos de PNB-26, PNB-32 o PNB-45, con deleciOn (es) , sustituciOn (es) o adicion (es) de cualquier aminoacido, y en el que el peptido quimerico tiene una actividad de PNC

o actividad de PNB; o un derivado del peptido quimerico.

3. Preparado terapeutico para el uso segun la reivindicaciOn 1 o 2, en el que el peptido natriuretico tipo C (PNC) es

PNC-22, PNC-53, o un derivado de PNC en el que se elimina, sustituye o afiade cualquier aminoacido en la secuencia de aminoacidos de PNC-22 o PNC-53, y que tiene actividad de PNC.

4. Preparado terapeutico para el uso segun la reivindicaciOn 1, en el que el peptido natriuretico tipo C (PNC) es PNC-22.

5. Preparado terapeutico para el uso segun la reivindicacion 1, en el que el peptido natriuretico tipo B (PNB) es

PNB-26, PNB-32, PNB-45, o un derivado de PNB en el que se elimina, sustituye o atiade cualquier aminoacido en la secuencia de aminoacidos de PNB-26, PNB-32, o PNB-45, y que tiene actividad de PNB.

6. Preparado terapeutico para el uso segun la reivindicacion 1, en el que el peptido natriuretico tipo B (PNB) es PNB-32.

7. Preparado terapeutico para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprend.

2. 200 pg/g de peptido natriuretico tipo C (PNC) o peptido natriuretico tipo B (PNB) .

8. Preparado terapeutico para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprend.

3. 100 pg/g depeptido natriuretico tipo C (PNC) o peptido natriuretico tipo B (PNB) .

9. Preparado terapeutico para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que mejora la textura de la piel.

10. Preparado terapeutico para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la dermatitis es una inflamaciOn asociada a, por lo menos, un sintoma de erupcion seleccionado del grupo consistente en eritema,

eritema infiltrante, lesiOn liquenificada, descamaciones, adhesion de costras, eccema, abrasion, excoriacion, prurigo nodular, papulas, erosiones, infiltraciOn, vesiculas y edema.

11. Preparado terapeutico para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, es el que la dermatitis se produce en al menos una region seleccionada del grupo consistente en la cara, el cuello, la espalda y los brazos.

12. Preparado terapeutico para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que la forma

farmaceutica del preparado extern° es seleccionada del grupo consistente en preparado en pomada, preparado en gel, preparado en crema, preparado en locion, preparado en soluciOn, preparado en aerosol y preparado en parche.

co

Fig. 8

A

Fig. 9

AB

Fig. 14 A

B

A

Nivel de gravedad de las regiones con erupcion evaluadas usando SCORAD

2 4 6 8 10 12 14 16 18

preparado en gel de PNC (3014/g) preparado en solucion acuosa de PNC (100 ig/g) preparado en gel base de PNC (301.tg/g) preparado en gel base de PNC (50 ug/g) preparado en pomada de PNC (30 ug/g) preparado en pomada de PNC (50 jig/g) preparado en pomada de PNC (100 ug/g) preparado en gel base de PNB (3014/g) preparado en gel base de PNB (50 ug/g) preparado en solucion acuosa de PNB (50 Rig)

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Antes del tratamiento Despues del tratamiento

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Fig. 19. Efectos terapeuticos de PNC o PNB en la dermatitis

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Sensacian de picor (metodo de escala analogica visual) 0 • 2 4 6 8

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El Antes del tratamiento Fig. 20. Disminucion de la sensacion de picor por PNC o PNB

•Despues del tratamiento