Composición farmacéutica sólida que comprende amlodipina y losartán.

Una composicion farmaceutica solida que comprende amlodipina y losartan como principios activos,

y un agente disgregante que es una mezcla de al menos dos componentes seleccionados entre el grupo que consiste en glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, y crospovidona para uso en la prevención o en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.

Composición farmacéutica sólida que comprende amlodipina y losartán 5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares que comprende amlodipina y losartán, que puede mantener un nivel elevado y estable de las velocidades de disolución de amlodipina y losartán incluso en condiciones de pH bajo.

Antecedentes de la invención

En el tratamiento de la hipertensión para reducir los riesgos de complicaciones tales como enfermedades cardiacas coronarias y enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, apoplejía, insuficiencia cardiaca, e infarto de miocardio, 15 es más importante mantener la presión sanguínea dentro de un intervalo normal en una base coherente que simplemente reducir el nivel de presión sanguínea en sí mismo. En consecuencia, se necesitan agentes antihipertensivos que sean eficaces para el tratamiento de la hipertensión a largo plazo. Además, la terapia avanzada que usa una combinación de dos o más fármacos que tienen diferentes acciones farmacológicas hace posible mejorar los efectos preventivos o terapéuticos, a la vez que se disminuyen los efectos secundarios que 2 aparecen debido a la administración a largo plazo de un solo fármaco.

Los fármacos antihipertensivos notables incluyen diuréticos, agentes simpaticolíticos y vasodilatadores. Los vasodilatadores son los fármacos antihipertensivos prescritos más ampliamente, y se dividen en varios grupos de acuerdo con sus acciones farmacológicas que incluyen inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina), 25 antagonistas de los receptores de la angiotensina II y bloqueadores de los canales de calcio.

Amlodipina es el nombre genérico del dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoxi-metil)-4-(2-clorofenil)-6-metil- 1,4-dihidro-3,5-piridina. El besilato de amlodipina se comercializa en la actualidad como Novase (marca comercial). La amlodipina es un bloqueador de los canales de calcio de larga duración que es útil en el tratamiento de trastornos 3 cardiovasculares tales como angina de techo, hipertensión, e insuficiencia cardiaca congestiva.

Losartán es el nombre genérico del 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-¡l)[1,1'-bifen¡l]-4-¡l]metil]-1/-/-imidazol-5- metanol, que se ha desvelado en las Patentes de Estados Unidos N° 5.68.75; N° 5.138.69; y N° 5.153.197. El losartán potásico está disponible en el mercado como Cozaar (nombre comercial). El losartán bloquea la interacción 35 de la angiotensina II y su receptor, y se usa principalmente para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardiaca, trastorno circulatorio periférico por isquemia, isquemia del miocardio (angina de pecho), neuropatía diabética, y glaucoma, y además para prevenir el avance de la insuficiencia cardíaca después de un infarto de miocardio.

El documento de patente WO 28/69612 y el documento de patente WO 25/7463 describen comprimidos que comprenden amlodipina, el losartán y glicolato sódico de almidón como un agente disgregante para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. El documento de patente WO 28/44862 desvela comprimidos de dos capas que comprenden amlodipina, el losartán y crospovidona como un agente disgregantes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. El documento de patente WO 26/4828 desvela comprimidos que comprenden 45 telmisartán y amlodipina con glicolato sódico de almidón o crospovidona como un agente disgregante.

Los presentes Inventores han encontrado que una formulación combinada que comprende amlodipina y losartán que tiene diferentes actividades farmacológicas es útil para el tratamiento de la hipertensión, y han realizado intensos estudios en tai formulación combinada.

Sin embargo, cuando la formulación combinada de amlodipina y losartán se prepara simplemente mezclando los dos fármacos, se produce una gelificación del losartán no deseada: el losartán se disuelve fácilmente en agua purificada y se libera fácilmente a un pH relativamente alto (por ejemplo, pH 6,8), pero se libera muy lentamente a un pH bajo (por ejemplo, pH 2, o pH 1,2) debido a la gelificación. En el caso del Cozaar (nombre comercial), se usa una 55 preparación de losartán disponible en el mercado, la cantidad de losartán liberado en los 3 minutos iniciales es inferior a un 3 % en un intervalo de pH de 1,2 a 2,. En tal formulación combinada de amlodipina y losartán, la amlodipina también se puede bloquear en el gel de losartán.

Por lo general, una preparación administrada por vía oral experimenta una desintegración y disolución en el 6 estómago que tiene un pH bajo, y por lo tanto, una velocidad de disolución baja de un principio activo a un pH bajo en una preparación puede dar como resultado una disminución significativa de su biodisponibilidad.

Además, teniendo en cuenta el hecho de que el pH del estómago de un adulto normal varía ampliamente en un intervalo de 1, a 3,5 y la Cmáx del losartán después de la ingestión de alimentos se llegar a reducir en 65 aproximadamente un 1 %, se necesita el desarrollo de tal formulación combinada de amlodipina-losartán capaz de

mantener una velocidad de disolución relativamente constante en tal variación de pH en el estómago.

Sumario de la Invención

La invención se refiere a las realizaciones tal como se define en los artículos 1-6 que siguen a continuación:

1. Una composición farmacéutica sólida que comprende amlodipina y losartán como principios activos, y un agente disgregante que es una mezcla de al menos dos componentes seleccionados entre el grupo que consiste en glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, y crospovidona para uso en la prevención o en el tratamiento

de trastornos cardiovasculares.

2. La composición para uso de acuerdo con el artículo 1, en la que el agente disgregante es una mezcla de glicolato sódico de almidón y crospovidona.

3. La composición para uso de acuerdo con el artículo 1, en la que el agente disgregante es una mezcla de glicolato sódico de almidón y croscarmelosa sódica.

4. La composición para uso de acuerdo con el artículo 1, en la que el agente disgregante se usa en una cantidad que varía de aproximadamente un 2,5 a aproximadamente un 3 % en peso en base al peso total de la

composición.

5. La composición para uso de acuerdo con el artículo 4, en la que el agente disgregante se usa en una cantidad que varía de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 15 % en peso en base al peso total de la composición.

6. La composición para uso de acuerdo con el artículo 1, en la que los trastornos cardiovasculares se seleccionan entre el grupo que consiste en angina de pecho, hipertensión, vasoespasmo arterial, trombosis venosa profunda, hipertrofia cardiaca, infarto cerebral, insuficiencia cardíaca congestiva, e infarto de miocardio.

En consecuencia, es un objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica sólida que contiene amlodipina y losartán, que presenta una fluctuación mínima en las velocidades de disolución de los principios activos con variación del pH, es decir, un nivel elevado y estable de las velocidades de disolución de amlodipina y losartán incluso en condiciones de pH bajo.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende amlodipina y losartán como principios activos, y un agente disgregante que es una mezcla de al menos dos componentes seleccionados entre el grupo que consiste en glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, y crospovidona para uso en la prevención o en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.

Breve descripción de las figuras

Los objetivos y características anteriores y otros de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción de la invención, cuando se toman en conjunto con las figuras adjuntas que muestran:

FIGURAS 1 y 2: velocidades de disolución de losartán en un jugo gástrico artificial (pH 1,2) y en HCI ,1 N (pH 2,) observadas para los comprimidos combinados preparados en los Ejemplos 3 y 4, y en los Ejemplos Comparativos 1 y 5, y el comprimido de Cozaar (nombre comercial) (Ejemplo de Ensayo 2), respectivamente.

Descripción detallada de la invención

La composición farmacéutica sólida de la presente invención que comprende los principios activos amlodipina y losartán, así como al menos dos agentes disgregantes específicos seleccionados entre glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, y crospovidona presenta velocidades de disolución de amlodipina y losartán elevadas en un intervalo de pH amplio a la vez que presenta una resistencia... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica sólida que comprende amlodipina y losartán como principios activos, y un agente disgregante que es una mezcla de al menos dos componentes seleccionados entre el grupo que consiste en

glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, y crospovidona para uso en la prevención o en el tratamiento de trastornos cardiovasculares.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente disgregante es una mezcla de glicolato sódico de almidón y crospovidona.

3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente disgregante es una mezcla de glicolato sódico de almidón y croscarmelosa sódica.

4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente disgregante se usa en una 15 cantidad que varía de aproximadamente un 2,5 a aproximadamente un 3 % en peso en base al peso total de la

composición.

5. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el agente disgregante se usa en una cantidad que varía de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 15 % en peso en base al peso total de la

composición.

6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los trastornos cardiovasculares se seleccionan entre el grupo que consiste en angina de pecho, hipertensión, vasoespasmo arterial, trombosis venosa profunda, hipertrofia cardiaca, infarto cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, e infarto de miocardio.