Composición farmacéutica anticonvulsiva transnasal.

Una composición farmacéutica anticonvulsiva transnasal que comprende del 4 al 6 % en peso de diazepam como ingrediente activo,

del 8 al 12 % en peso de agua, del 35 al 45 % en peso de un éster de ácido graso que es una mezcla de macrogol-8-glicéridos de caprilocaproílo y laurato de etilo en una relación en peso de 4,5:3,5 a 5,5:2,5, del 30 al 45 % en peso de dietilenglicol monoetil éter, del 12 al 17 % en peso de etanol y del 0,5 al 1,2 % en peso de glicocolato de sodio.

Composición farmacéutica anticonvulsiva transnasal Campo técnico La presente invención se refiere a una composición farmacéutica anticonvulsiva transnasal. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica anticonvulsiva para la administración por vía transmucosa de diazepam que tiene una solubilidad y una permeabilidad transmucosa de diazepam mejoradas.

Técnica antecedente El estado epiléptico (EE) , una crisis epiléptica prolongada, se refiere a una emergencia neurológica grave que puede tener como consecuencia una tasa de mortalidad del 3 al 35 % en la totalidad de pacientes con EE. El objetivo principal del tratamiento del EE reside en la gestión rápida de la actividad de la crisis patológica, ya que cuanto más tiempo permanezca sin tratar un episodio de estado epiléptico, más difícil es este de controlar y mayor es el riesgo de un daño cerebral permanente. Por lo tanto, es esencial en la gestión de los pacientes un tratamiento rápido que implique la administración de una composición farmacéutica en forma de una formulación farmacéutica apropiada que contenga un ingrediente farmacológico activo en una dosis adecuada.

Actualmente, se ha demostrado que varios regímenes farmacológicos conocidos en la técnica son eficaces en el tratamiento de estados epilépticos. El diazepam es una de las benzodiazepinas más ampliamente usadas para este fin. La administración intravenosa (IV) de anticonvulsivos, tales como diazepam, es el modo más rápido de suprimir las convulsiones epilépticas. No obstante, pueden ser muy deseables otras vías de administración cuando la administración intravenosa es inconveniente o se retrasa, por ejemplo, debido a dificultades técnicas tales como requerimientos de equipos estériles y personal entrenado y debido al desarrollo probable de flebitis. Además, la administración intravenosa de dicha medicación está asociada a menudo con hipotensión, arritmia cardiaca o depresión del sistema nervioso central (CNS) . A este respecto, Moolenaar y col. (Int. J. Pharm., 5: 127-137 (1986) ) han intentado una administración de diazepam a seres humanos a través de otras vías tales como inyección intramuscular, comprimido oral y solución rectal. Se halló que solo la administración rectal proporciona una absorción bastante rápida del fármaco y por ello, puede considerarse como una vía de administración alternativa a la inyección IV. No obstante, la vía rectal es un modo de administración del fármaco inconveniente particularmente en los pacientes que requieren un tratamiento de emergencia.

La patente de Estados Unidos Nº 4863720, presentada por Burghardt, divulga una preparación farmacéutica pulverizable sublingual en la que el ingrediente farmacológico activo puede ser una benzodiazepina. Dichas preparaciones contienen preferentemente polietilenglicol (PEG) , y son componentes requeridos el etanol y di-y/o triglicéridos de ácidos grasos y un gas propulsor farmacéuticamente aceptable.

Más recientemente parece que la membrana de la mucosa nasal ofrece una vía práctica de administración para lograr efectos terapéuticos de diversas sustancias medicinales. La administración intranasal tiene la ventaja de que pueden administrarse fármacos de interés fácilmente y de forma sencilla para lograr efectos sistémicos o tópicos, según se requiera. No obstante, el problema principal asociado con la administración de fármaco por vía intranasal es el hecho de que la mayor parte de las moléculas de fármacos se difunden poco y lentamente a través de la membrana de la mucosa nasal y, por ello, no puede lograrse el nivel deseado del agente terapéutico por medio de una administración transnasal sencilla. Una limitación adicional con respecto a la administración nasal es que está limitada típicamente a un volumen pequeño. Es decir, generalmente no es posible administrar el fármaco a un nivel de dosis de más de aproximadamente 150 Îl por fosa nasal. Los volúmenes de la formulación que exceden el nivel anterior se escurrirán al interior de la faringe y se tragarán. Por lo tanto, es necesario que la dosis requerida de fármaco se proporcione en dicho volumen.

Además, es difícil desarrollar una formulación farmacéutica de diazepam adecuada para su administración mediante pulverización nasal debido a la baja solubilidad del diazepam en agua, que se usa convencionalmente para disolver el fármaco para su administración. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de desarrollar un vehículo disolvente que pueda disolver la medicación deseada, es decir, diazepam, a una concentración elevada, sin causar simultáneamente irritabilidad en la mucosa nasal.

La velocidad de absorción del fármaco por vía intranasal puede aumentarse mediante la administración conjunta del fármaco deseado con un coadyuvante químico o un potenciador de la penetración. Por ejemplo, Lau y Slatter y (Lau y col., Int. J. Pharm., 54: 171-174 (1989) ) han intentado la administración nasal de una benzodiazepina tal como diazepam disolviéndola en una diversidad de disolventes tales como triacetina, dimetilsulfóxido, PEG 400, Cremophor EL, Lipal-9-LA, adipato de isopropilo y Azone.

No obstante, se ha hallado que, aunque la mayor parte de los disolventes disuelven el diazepam a la concentración deseada, las soluciones resultantes eran demasiado irritantes como para usarlas para la administración transnasal. Se halló que el Cremophor EL tenía la irritabilidad más baja para tejidos de mucosa nasal, pero la absorción por vía nasal del fármaco usando dicho vehículo en seres humanos fue bastante lenta (T de 1, 4 horas) y la concentración máxima fue muy baja, en comparación con la observada después de la administración IV.

En los últimos años, Li y col. (International Journal of Pharmaceutics Vol. 237, páginas 77-85, 2002) han divulgado microemulsiones para la administración transnasal de inicio rápido de diazepam.

Además, la patente de Estados Unidos Nº 6.627.211 divulga una composición para la administración transnasal de diazepam mediante una preparación solubilizada en la que se disuelve diazepam usando un alcohol alifático, glicol y agua como disolvente polar. Además, la solicitud de patente de Estados Unidos Nº 2005-0002987 A1 divulga una microemulsión para la administración transnasal de diazepam en la que se disuelve diazepam usando un vehículo de emulsión que comprende la misma cantidad de un ácido graso que de agua, siendo lo restante un tensioactivo hidrófilo y un disolvente polar, por ejemplo glicol.

La preparación farmacéutica divulgada en la patente de Estados Unidos Nº 6.627.211 es una preparación solubilizada en la que se usan un alcohol alifático, un glicol como disolvente polar y etanol en grandes cantidades. Según esta técnica, cuando está contenida una cantidad pequeña de diazepam en la preparación, es posible potenciar la permeabilidad transmucosa del diazepam. No obstante, cuando el contenido de diazepam se aumenta a un nivel superior al 2, 5 % como en el ejemplo 4 de dicho documento, lo que tiene como consecuencia una disolución mala de diazepam y, consecuentemente, se requiere una administración transnasal de diazepam en un gran volumen para administrar una concentración eficaz del fármaco, pueden surgir problemas asociados con la necesidad de una administración repetida, debido a que la cantidad máxima posible de administración intranasal está limitada a un nivel de 150 Îl, tal como se ha discutido anteriormente en el presente documento. Además, la preparación divulgada en la solicitud de patente de Estados Unidos Nº 2005-0002987 A1 es una preparación en microemulsión que usa las mismas cantidades de un éster de ácido graso que de agua y cantidades grandes de un tensioactivo hidrófilo, y un disolvente polar, por ejemplo glicol, y un alcohol. Según esta técnica, la concentración de diazepam en la preparación es de 41 mg/ml y, por lo tanto, el diazepam puede disolverse hasta una concentración de aproximadamente el 4, 1 %, lo que tiene como consecuencia, por lo tanto, una solubilidad aumentada de diazepam en comparación con la preparación de la patente de Estados Unidos Nº 6.627.211. No obstante, esta formulación farmacéutica padece de una permeabilidad transmucosa reducida y, por lo tanto, también requiere una administración de diazepam en un volumen grande para administrar una concentración eficaz del fármaco, provocando de este modo un inconveniente asociado con la necesidad de una administración repetida. Por lo tanto, existe la necesidad de una composición farmacéutica para la administración transmucosa de diazepam que tenga una solubilidad y una permeabilidad transmucosa mejoradas de diazepam. Dichas composiciones y un procedimiento de... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica anticonvulsiva transnasal que comprende del 4 al 6 % en peso de diazepam como ingrediente activo, del 8 al 12 % en peso de agua, del 35 al 45 % en peso de un éster de ácido graso que es una mezcla de macrogol-8-glicéridos de caprilocaproílo y laurato de etilo en una relación en peso de 4, 5:3, 5 a 5, 5:2, 5, del 30 al 45 % en peso de dietilenglicol monoetil éter, del 12 al 17 % en peso de etanol y del 0, 5 al 1, 2 % en peso de glicocolato de sodio.

2. La composición según la reivindicación 1, en el que el éster de ácido graso está contenido en una cantidad de aproximadamente el 38 al 42 % en peso, en base al peso total de la composición.

3. La composición según la reivindicación 1 o 2, para su uso en un procedimiento de tratamiento de convulsiones.

4. Uso de una composición según la reivindicación 1 o 2, en la fabricación de un medicamento para tratar convulsiones.