Composición de excipiente coprocesada para un comprimido, su preparación y uso.

Composición de excipiente coprocesada adecuada para realizar comprimidos,

comprendiendo dicha composición gránulos, comprendiendo estos gránulos al menos un agente ligante de relleno, al menos un desintegrante y al menos un lubricante que han sido sometidos a una granulación conjunta y estos gránulos están recubiertos de lactosa al menos parcialmente.

Composición de excipiente coprocesada para un comprimido, su preparación y uso Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a una composición de excipiente coprocesada para un comprimido, su preparación y su uso en la realización de comprimidos.

Antecedentes de la invención [0002] En la industria farmacéutica los medios más frecuentemente empleados para suministrar principios activos farmacéuticos (de ahora en adelante "API", según sus siglas en inglés) es el comprimido, que se puede obtener a través de la compresión de polvos formulados de forma apropiada. Las mezclas convencionales que se pueden comprimir se obtienen normalmente por la mezcla de un API y excipientes adecuados. Estos excipientes pueden incluir diluyentes o productos de relleno o portadores, agentes ligantes o adhesivos, desintegrantes, deslizantes o estimuladores del flujo, colorantes, aromatizantes y sus mezclas derivadas. Un deslizante es una sustancia que se añade a un polvo para mejorar su fluidez en el comprimido.

Tal y como se menciona en el documento WO2008/020990 estos excipientes pueden mezclarse simplemente o pueden granularse ya sea en estado mojado o seco. Una vez que la mezcla está completa, se añade al comprimido un excipiente lubricante y se comprime el material en comprimidos. El documento WO2008/020990 se refiere a una mezcla excipiente universal que maximiza la capacidad de los API para formularse sin que afecten negativamente a los perfiles de eficacia y seguridad. La mezcla se uniría con un API y opcionalmente un lubricante y después se comprime en comprimidos. Esto también se confirma en el documento US 3, 344, 030. Las tablas de flujo de las páginas 14, 15 y 17 a 19 del documento WO 2007/031933 demuestran a la perfección que se debe añadir un lubricante después de la granulación y la pulverización del gránulo y a continuación se lleva a cabo la compactación. El documento WO01/41744, la página 31 en particular, muestra cómo preparar comprimidos mediante el revestimiento de esferoides con un API y componentes de excipientes premezclados con una suspensión que contiene estearato de magnesio. Independientemente de cómo se realice el comprimido, se mezcla un lubricante con un agente portador y el compuesto activo justo antes de la compresión.

Asimismo, el documento US 5, 006, 345 proporciona un auxiliar directo de realización de comprimidos basado en polvos de lactosa bien mezclados con un agente ligante y un agente desintegrante del comprimido. Después de mezclarlos con el API, se añade un lubricante y la mezcla se prensa para producir comprimidos. De los documentos WO 97/44014, US 2006/0246135, WO 2007/086689, US 6, 514, 524 y WO 02/03963 se desprenden conocimientos similares. En cualquier caso, se añade un lubricante justo antes de la compactación, después de haber premezclado los demás componentes de excipientes.

Fuera del campo de proporcionar componentes de excipientes para comprimidos coprocesados listos para usar, los documentos WO 2004/110406 y US 2006/0247234 muestran procesos en los que el API, los excipientes y el lubricante se mezclan completamente.

En el área, sin embargo, se considera necesario un lubricante para alcanzar la liberación de la forma comprimida o comprimido del producto. No obstante, al mismo tiempo se cree que el lubricante podría afectar de forma adversa a la unión necesaria entre los agentes portadores, en el caso de lubricantes hidrófobos tales como el estearato de magnesio, y las propiedades desintegrantes del comprimido. Con respecto a las propiedades aglutinantes, la tendencia es que los componentes de los excipientes se recubran de lubricantes, así se previene que se adhieran uno a otro. Además, un revestimiento de lubricante hidrófobo repele el agua, la cual tiene un papel importante en la desintegración. Por lo tanto, el uso del lubricante se pospone hasta haber conseguido la mezcla de todos los componentes, de forma que se minimice el tiempo de contacto entre el lubricante y los otros componentes del comprimido antes del paso real de la compresión.

En la técnica, el documento WO 2009/112287 ha descrito recientemente que el lubricante ya se puede añadir al paso del coprocesamiento, así se proporciona una composición de excipiente lista para usar que convenientemente sólo requiere añadir el/los API y la compresión y aún se acelera la expulsión de la matriz para realizar comprimidos. A pesar de usar el lubricante en una fase anterior del procesamiento, la fuerza de expulsión de la matriz y la fuerza del comprimido son excelentes. No obstante, para producir estas propiedades, el proceso del documento WO 2009/112287 implica la pulverización del lubricante sobre los componentes cogranulados, así se crea un revestimiento de lubricante que recubre los gránulos. Por lo tanto los expertos siguen creyendo que el lubricante debe hacer contacto directo con la matriz, lo cual solo se puede llevar a cabo cuando se pulveriza como una capa exterior a la composición de excipiente.

No obstante en la técnica, existe la necesidad continua de seguir optimizando el proceso para producir composiciones de excipiente coprocesadas y listas para usar.

Resumen de la invención [0009] Los inventores han superado el prejuicio sobre el uso de lubricantes como una mezcla homogénea con al menos agente ligante de relleno y desintegrante en composiciones de excipiente coprocesadas para realizar comprimidos y llegaron a la conclusión de que no es necesario que el lubricante haga contacto inmediato con la matriz. Se descubrió que los efectos perjudiciales alegados del lubricante en cuanto a la aglutinación y la desintegración pueden controlarse fácilmente en una composición de excipientes donde el lubricante se coprocesa en la granulación real. Este hallazgo hace innecesaria la pulverización del lubricante sobre los componentes de excipiente durante la granulación. Ventajosamente, en vez de lubricante, el experto en la materia puede elegir pulverizar una solución de lactosa sobre los otros componentes en la tecnología de lecho fluido, así se producen gránulos con lactosa en el exterior. Debido a las excelentes características de solubilidad en agua y a la densidad de la lactosa, su presencia en el exterior contribuye favorablemente a la aglutinación y la fluidez, y además a aumentar la desintegración y por lo tanto a que los deslizantes ya no sean necesarios al menos en gran parte en niveles inferiores al 0, 25 % de la composición excipiente.

A diferencia de lo que se cree en la técnica, el hecho de que así el lubricante no se sitúe directamente en el exterior, no afecta al comprimido de forma adversa ni a las fuerzas de expulsión y, por lo tanto, esto representa que sea posible aprovecharse de los beneficios de la lactosa. Aunque los inventores no desean quedar atados a ninguna teoría, se cree que la incorporación del lubricante en la matriz mejor que en el exterior facilita la producción de comprimidos y sigue evitando la pérdida de compactibilidad debido a la película lubricante no adherida.

De este modo se descubrió que no afectaba a la desintegración y en menor medida a la compactibilidad que en una versión no incorporada, es decir una mezcla física de componentes no agregados. Los resultado de la compactibilidad y la desintegración se muestran en los ejemplos adjuntos y en las figuras 1 y 2. El excipiente coprocesado con un recubrimiento de lactosa según la presente invención ya incorpora el lubricante en la composición del excipiente coprocesada lista para usar en una mezcla homogénea con al menos desintegrante/s y agente/s ligante/s de relleno lo cual proporciona un método simplificado de formulación en comparación con los métodos tradicionales de formulación de comprimidos. Salvo los API, todo está coprocesado en una formulación de excipientes de comprimidos la cual está lista para usarse y comercializarse para realizar comprimidos junto con los API.

Descripción detallada de la invención [0012] De este modo, la invención trata de una composición de excipiente coprocesada que comprende gránulos incluyendo al menos un lubricante, uno o más agentes ligantes de relleno y uno o más desintegrantes, estos gránulos (preferiblemente al menos de forma parcial) se recubren con lactosa la cual está preferiblemente en forma cristalina, y preferiblemente en forma monohidrata y/o anhídrica.

Dicho de otro modo, la invención se refiere a una composición de excipiente donde al menos un lubricante se coprocesa en gránulos con componentes de excipientes convencionales, normalmente al menos uno o más agentes ligantes de relleno y uno o más desintegrantes, y donde la lactosa se encuentra en el exterior de los gránulos que comprenden al menos un lubricante, un desintegrante y un agente ligante... [Seguir leyendo]

1. Composición de excipiente coprocesada adecuada para realizar comprimidos, comprendiendo dicha composición gránulos, comprendiendo estos gránulos al menos un agente ligante de relleno, al menos un desintegrante y al

menos un lubricante que han sido sometidos a una granulación conjunta y estos gránulos están recubiertos de lactosa al menos parcialmente.

2. Composición de excipiente coprocesada según la reivindicación 1 que se puede obtener por granulación en lecho fluido, donde se pulveriza una solución de lactosa durante la granulación sobre al menos un agente ligante de 10 relleno, al menos un desintegrante y al menos un lubricante.

3. Composición de excipiente coprocesada según la reivindicación 1 o 2 que comprende lactosa, celulosa microcristalina (MCC) y glicolato de almidón de sodio entrecruzado (SSG) .

4. Composición de excipiente coprocesada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende gránulos con forma irregular o áspera con un tamaño de partícula medio inferior a 0, 500 mm.

5. Composición de excipiente coprocesada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende entre el 40 y el 70 % de lactosa, entre el 20 y el 50 % de MCC, entre el 1 y el 10 % de glicolato de almidón de sodio 20 entrecruzado y entre el 0, 2 y el 1 % de lubricante, según el peso en seco total de la composición.

6. Bolsa o cilindro que comprende la composición de excipiente coprocesada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

7. Proceso de preparación de una composición de excipiente coprocesada que comprende proporcionar una mezcla que contenga al menos un agente ligante de relleno, al menos un desintegrante y al menos un lubricante y granular esta mezcla en un granulador de lecho fluido, donde una solución que comprende lactosa se pulveriza sobre el lecho fluido con al menos un agente ligante de relleno y al menos un desintegrante.

8. Proceso para realizar comprimidos que supone mezclar la composición de excipiente coprocesada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con un principio activo famacéutico para formar una mezcla de principio activo famacéutico y formar comprimidos mediante esta mezcla de principio activo famacéutico.