Combinación de inhibidores de cinasas Aurora y anticuerpos anti-CD20.

Inhibidor de cinasas Aurora para su uso en un método de tratamiento de un paciente que padece un tumor maligno hematológico,

mediante administración de manera simultánea o consecutiva con un anticuerpo anti-CD20.

Combinaciïn de inhibidores de cinasas Aurora y anticuerpos anti-CD20

Solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense con n.ï de serie 61/203.509, presentada el 22 de diciembre de 2008 (en tramitaciïn) .

Campo de la invenciïn Esta invenciïn se refiere a mïtodos para el tratamiento de tumores malignos hematolïgicos. En particular, la invenciïn proporciona mïtodos para el tratamiento de tumores malignos hematolïgicos mediante la administraciïn de inhibidores de cinasas Aurora en combinaciïn con anticuerpos anti-CD20.

Antecedentes de la invenciïn Segïn la Sociedad Americana contra el Cïncer, se estima que a 1, 4 millones de americanos se les diagnosticï cïncer por primera vez en 2004 y aproximadamente 560.000 vïctimas fallecieron debido a la enfermedad. Aunque los avances mïdicos han mejorado las tasas de supervivencia del cïncer, sigue existiendo la necesidad de un tratamiento nuevo y mïs eficaz.

El cïncer se caracteriza por una reproducciïn celular descontrolada. La mitosis es una fase en el ciclo celular durante la cual una serie de acontecimientos complejos garantizan la fidelidad de la separaciïn cromosïmica en dos 25 cïlulas hijas. Varias terapias actuales contra el cïncer, incluyendo los taxanos y alcaloides de la vinca, actïan para inhibir la maquinaria mitïtica. La progresiïn mitïtica se regula en gran medida mediante proteïlisis y mediante acontecimientos de fosforilaciïn que estïn mediados por cinasas mitïticas. Miembros de la familia de cinasas Aurora (por ejemplo, Aurora A, Aurora B, Aurora C) regulan la progresiïn mitïtica mediante la modulaciïn de la separaciïn centrosïmica, dinïmica del huso, punto de control del ensamblaje del huso, alineaciïn / segregaciïn cromosïmica y citocinesis (Dutertre et al., Oncogene, 21: 6175 (2002) ; Berdnik et al., Curr. Biol., 12: 640 (2002) ) . Se ha vinculado la sobreexpresiïn y/o amplificaciïn de cinasas Aurora con la oncogïnesis en diversos tipos de tumores incluyendo los de colon y de mama (Warner et al., Mol. Cancer Ther., 2: 589 (2003) ; Bischoff et al., EMBO, 17: 3062 (1998) ; Sen et al., Cancer Res., 94: 1320 (2002) ) . Ademïs, la inhibiciïn de cinasas Aurora en cïlulas tumorales da como resultado detenciïn mitïtica y apoptosis, lo que sugiere que estas cinasas son dianas importantes para la terapia contra el cïncer (Manfredi et al., PNAS., 104: 4106 (2007) ; Ditchfield, J. Cell Biol., 161: 267 (2003) ; Harrington et al., Nature Med., 1 (2004) ) . Dado el papel central de la mitosis en la progresiïn de prïcticamente todos los tumores malignos, se espera que los inhibidores de las cinasas Aurora tengan una aplicaciïn a lo largo de una amplia gama de tumores humanos.

CD20 (tambiïn conocido como Bp35) es un antïgeno de diferenciaciïn restringido a linfocitos B que se expresa durante el desarrollo temprano de cïlulas pre-B y permanece hasta la diferenciaciïn en cïlulas plasmïticas. CD20 es una diana ïtil para linfomas de cïlulas B ya que este antïgeno se expresa con densidades muy altas en la superficie de cïlulas B malignas, es decir, cïlulas B en las que la proliferaciïn ininterrumpida puede conducir a linfomas de cïlulas B. La Food and Drug Administration ha aprobado el uso terapïutico de un anticuerpo anti-CD20,

rituximab (RITUXANï) , para su uso en linfoma no Hodgkin (NHL) de grado bajo, tratado previamente y con recidiva. Rituximab actïa uniïndose al antïgeno CD20 en cïlulas B lo que da como resultado la lisis de la cïlula B mediante un mecanismo que se piensa que implica citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) y citotoxicidad mediada por cïlulas dependiente de anticuerpos (ADCC) .

Sin embargo, aunque se ha notificado que los anticuerpos anti-CD20 y, en particular, rituximab, son eficaces para el tratamiento de linfomas de cïlulas B, tales como linfoma no Hodgkin, los pacientes tratados presentan con frecuencia recidiva de la enfermedad. Por tanto, serïa beneficioso si pudieran desarrollarse regïmenes de tratamiento mïs eficaces. Los regïmenes de tratamiento combinados pueden ser ïtiles para pacientes que padecen tumores relacionados con cïlulas B u otros tumores malignos hematolïgicos y potencialmente podrïan incluso 55 disminuir la tasa de recidiva o superar la resistencia a un agente anticancerïgeno particular observada algunas veces en estos pacientes. Adicionalmente, las combinaciones de agentes anticancerïgenos pueden tener efectos terapïuticos aditivos, o incluso sinïrgicos.

Por tanto, existe la necesidad de nuevos regïmenes de tratamiento contra el cïncer, incluyendo terapias de combinaciïn.

Descripciïn de la invenciïn La presente invenciïn proporciona nuevas terapias de combinaciïn para el tratamiento de tumores malignos 65 hematolïgicos. En particular, la presente invenciïn proporciona un mïtodo para tratar a un paciente que padece un tumor maligno hematolïgico que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapïuticamente eficaz de un inhibidor de cinasas Aurora de manera simultïnea o consecutiva (por ejemplo, antes o despuïs de) con un anticuerpo anti-CD20.

A los tïrminos usados en el presente documento se les debe otorgar los siguientes significados definidos, a menos 5 que se indique lo contrario.

Tal como se usa en el presente documento, el tïrmino “cinasa Aurora” se refiere a una cualquiera de una familia de serina/treonina cinasas relacionadas implicadas en la progresiïn mitïtica. Una variedad de proteïnas celulares que desempeïan un papel en la divisiïn celular son sustratos para la fosforilaciïn mediante enzimas cinasa Aurora, incluyendo, sin limitaciïn, histona H3, p53, CENP-A, cadena ligera reguladora de miosina II, proteïna fosfatasa-1, TPX-2, INCENP, survivina, topoisomerasa II alfa, vimentina, MBD-3, MgcRacGAP, desmina, Ajuba, XIEg5 (en Xenopus) , Ndc10p (en levadura en gemaciïn) y D-TACC (en Drosophila) . Las enzimas cinasa Aurora tambiïn son a su vez sustratos para la autofosforilaciïn, por ejemplo, en Thr288. A menos que se indique lo contrario por el contexto, se pretende que el tïrmino “cinasa Aurora” se refiera a cualquier proteïna cinasa Aurora de cualquier

especie, incluyendo, sin limitaciïn, Aurora A, Aurora B y Aurora C, preferiblemente Aurora A o B. Preferiblemente, la cinasa Aurora es una cinasa Aurora humana.

El tïrmino “inhibidor de cinasas Aurora” o “inhibidor de cinasa Aurora” se usa para querer decir un compuesto que puede interaccionar con una cinasa Aurora e inhibir su actividad enzimïtica. La inhibiciïn de la actividad enzimïtica de cinasas Aurora significa reducir la capacidad de una cinasa Aurora para fosforilar un pïptido o una proteïna sustrato. En diversas realizaciones, tal reducciïn de la actividad de cinasas Aurora es de al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95% o al menos aproximadamente el 99%. En diversas realizaciones, la concentraciïn de inhibidor de cinasas Aurora requerida para reducir una actividad enzimïtica de cinasas Aurora es inferior a aproximadamente 1 !M, inferior a aproximadamente 500 nM, inferior a aproximadamente 100 nM o inferior a aproximadamente 50 nM.

En algunas realizaciones, tal inhibiciïn es selectiva, es decir, el inhibidor de cinasas Aurora reduce la capacidad de una cinasa Aurora para fosforilar un pïptido o una proteïna sustrato a una concentraciïn que es inferior a la concentraciïn del inhibidor que se requiere para producir otro efecto biolïgico no relacionado, por ejemplo, la reducciïn de la actividad enzimïtica de una cinasa diferente. En algunas realizaciones, el inhibidor de cinasas Aurora tambiïn reduce la actividad enzimïtica de otra cinasa, preferiblemente una que estï implicada en el cïncer.

El tïrmino “aproximadamente” se usa en el presente documento para querer decir de manera aproximada, en la regiïn de, mïs o menos o alrededor de. Cuando se usa el tïrmino “aproximadamente” junto con un intervalo numïrico, modifica ese intervalo ampliando los lïmites por encima y por debajo de los valores numïricos expuestos. En general, el tïrmino “aproximadamente” se usa en el presente documento para modificar un valor numïrico por encima y por debajo del valor mencionado con una varianza del 10%.

Tal como se usa en el presente documento, el tïrmino “comprende” significa “incluye, pero no se limita a”.

Un antïgeno “CD20” es una fosfoproteïna no glicosilada, de 35 kDa, que se encuentra en la superficie de mïs del 90% de las cïlulas B de sangre perifïrica u ïrganos linfoides. CD20 se expresa durante el... [Seguir leyendo]

1. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso en un mïtodo de tratamiento de un paciente que padece un tumor

maligno hematolïgico, mediante administraciïn de manera simultïnea o consecutiva con un anticuerpo anti-CD20. 5

2. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso segïn la reivindicaciïn 1, en el que el tumor maligno hematolïgico se selecciona del grupo que consiste en linfoma, leucemia y mieloma mïltiple.

3. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso segïn la reivindicaciïn 2, en el que el linfoma se selecciona del grupo 10 que consiste en linfoma de cïlulas B, linfoma no Hodgkin y linfoma de cïlulas del manto.

4. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el anticuerpo anti-CD20 es rituximab.

5. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el paciente se tratï previamente con un anticuerpo anti-CD20.

6. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el inhibidor

de cinasas Aurora es un inhibidor especïfico de cinasa Aurora A. 20

7. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso segïn la reivindicaciïn 6, en el que el inhibidor especïfico de cinasa Aurora A estï caracterizado por la fïrmula (I) :

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; en la que:

el anillo A es un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalifïtico o heterociclilo de 5 ï 6 miembros, sustituido o no sustituido; el anillo B es un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalifïtico o heterociclilo sustituido o no sustituido; el anillo C es un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifïtico sustituido o no sustituido;

Re es hidrïgeno, -OR5, -N (R4) 2, -SR5 o un grupo alifïtico C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7; cada uno de Rx y Ry es de manera independiente hidrïgeno, fluoro o un grupo alifïtico C1-6 opcionalmente sustituido;

o Rx y Ry, tomados junto con el ïtomo de carbono al que estïn unidos, forman un anillo cicloalifïtico de 3 a 6 40 miembros opcionalmente sustituido;

cada R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O (alquilo C1-3) , -CN, -N (R4) 2, -C (O) (alquilo C1-3) , -CO2H, -CO2 (alquilo C1-3) , -C (O) NH2 y -C (O) NH (alquilo C1-3) ;

cada R4 es de manera independiente hidrïgeno o un grupo alifïtico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;

o dos R4 en el mismo ïtomo de nitrïgeno, tomados junto con el ïtomo de nitrïgeno, forman un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, ademïs del ïtomo de 50 nitrïgeno, 0-2 heteroïtomos de anillo seleccionados de N, O y S;

cada R5 es de manera independiente hidrïgeno o un grupo alifïtico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; y cada R7 es de manera independiente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.

8. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso segïn la reivindicaciïn 6, en el que el inhibidor especïfico de cinasa Aurora A estï caracterizado por la fïrmula (III) :

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo;

en la que: Ra se selecciona del grupo que consiste en grupo alifïtico C1-3, grupo fluoroalifïtico C1-3, -R1, -T-R1, -R2 y -T-R2; T es una cadena de alquileno C1-3 opcionalmente sustituida con fluoro;

R1 es un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en halo, -C:C-R3, -CH=CH-R3, -N (R4) 2 y -OR5;

R3 es hidrïgeno o un grupo alifïtico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R4 es de manera independiente hidrïgeno o un grupo alifïtico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo ïtomo de nitrïgeno, tomados junto con el ïtomo de nitrïgeno forman un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, ademïs del

ïtomo de nitrïgeno, 0-2 heteroïtomos de anillo seleccionados de N, O y S; R5 es hidrïgeno o un grupo alifïtico, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; y Rb se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 y -OCH2CF3.

9. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso segïn la reivindicaciïn 8, en el que Ra es halo, grupo alifïtico C1-3, grupo fluoroalifïtico C1-3, -OH, -O (grupo alifïtico C1-3) , -O (grupo fluoroalifïtico C1-3) , -C:C-R3, -CH=CH-R3 o un anillo de pirrolidinilo, tienilo, furilo o fenilo opcionalmente sustituido, en el que R3 es hidrïgeno, grupo alifïtico C1-3, grupo fluoroalifïtico C1-3 o -CH2-OCH3.

10. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso segïn la reivindicaciïn 9, en el que Ra se selecciona del grupo que consiste en cloro, fluoro, grupo alifïtico C1-3, grupo fluoroalifïtico C1-3, -OCH3, -OCF3, -C:C-H, -C:C-CH3, -C:C-CH2OCH3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, N-metilpirrolidinilo, tienilo, metiltienilo, furilo, metilfurilo, fenilo, fluorofenilo y tolilo.

11. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso segïn una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en el que el inhibidor especïfico de cinasa Aurora A es ïcido 4-{[9-cloro-7- (2-fluoro-6-metoxifenil) -5H-pirimido[5, 4d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

12. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso segïn la reivindicaciïn 11, en el que el inhibidor de cinasas Aurora es 445 {[9-cloro-7- (2-fluoro-6-metoxifenil) -5H-pirimido[5, 4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoato de sodio.

13. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el anticuerpo anti-CD20 es rituximab y el inhibidor de cinasas Aurora es ïcido 4-{[9-cloro-7- (2-fluoro-6-metoxifenil) -5Hpirimido[5, 4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

14. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso segïn la reivindicaciïn 13, en el que el inhibidor de cinasas Aurora es 4{[9-cloro-7- (2-fluoro-6-metoxifenil) -5H-pirimido[5, 4-d][2]benzoazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoato de sodio.

15. Inhibidor de cinasas Aurora para su uso segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y 4 a 14, en el que el tumor maligno hematolïgico es linfoma de cïlulas del manto, linfoma no Hodgkin de cïlulas B grandes difuso, linfoma de Burkitt o linfoma no Hodgkin folicular.