Capa protectora mecánica para formas de dosificación sólidas.

Una capa protectora mecánica para una forma de dosificación que comprende dos o más agentes plastificantes,

en la que un primer agente plastificante es un primer polietilenglicol con un peso molecular promedio menor de 6000 y un segundo agente plastificante es un segundo polietilenglicol diferente del primer polietilenglicol y en la que dicha capa protectora mecánica está presente sobre un gránulo o pella con recubrimiento entérico y en la que ella comprende al menos el 80 % p/p de agentes plastificantes.

Capa protectora mecánica para formas de dosificación sólidas Campo de la invención

La presente invención se refiere a una capa protectora mecánica para pellas (pellets), a un procedimiento para preparar la misma y a una forma de dosificación sólida que comprende la misma.

Antecedentes de la invención

En la técnica se usan formas farmacéuticas de dosificación con diferentes capas que tienen funciones diferentes. Durante la producción, las formas de dosificación sólidas experimentan procedimientos de compresión en los que algunas de las capas resultan parcialmente dañadas y por tanto requieren una capa protectora adicional o modificaciones en las capas existentes. Esto es critico cuando dichas capas tienen propiedades funcionales y las pierden tras ser dañadas físicamente y especialmente cuando dicha capa funcional es una capa entérica, que protege la sustancia activa de los fluidos gástricos. Si se daña una capa entérica, puede destruirse la sustancia activa por el entorno sumamente ácido del estómago.

La solicitud de patente internacional WO 96/1624 se refiere a una forma farmacéutica de dosificación comprimida de múltiples unidades que comprende un inhibidor de la H+/K+-ATPasa lábil en medio ácido, en la que la sustancia activa está en forma de unidades estratificadas individualmente con recubrimiento entérico comprimidas en un comprimido. La(s) capa(s) de recubrimiento entérico que cubre(n) las unidades individuales de la sustancia activa está(n) plastificada(s), permitiendo que la compresión de las unidades en un comprimido no afecte significativamente la resistencia a ácidos de las unidades estratificadas individualmente con recubrimiento entérico.

En los documentos WO 99/59544 y Chem. Pharm. Bull., 23, 51(1), 1121-1127, se describen comprimidos oralmente disgregables que tienen gránulos finos con recubrimiento entérico. Dichos gránulos tienen una capa, compuesta de alcohol de azúcar soluble en agua, preferiblemente manitol, que recubre la capa entérica plastificada que puede construirse mediante varias capas de recubrimientos entéricos plastificados.

El documento US2526678 describe un recubrimiento protector con al menos un constituyente orgánico deformable (por ejemplo, un polietilenglicol (PEG) 6-2) que protege un gránulo de liberación prolongada, fabricándose dicho gránulo mediante un procedimiento de estratificación orgánica.

El documento WO 99/2668 trata el problema de la compresión. Para solucionar el problema proporciona esferoides comprimibles que comprenden un núcleo cubierto con una película polimérica flexible y deformable. El núcleo contiene al menos un excipiente termoplástico con una consistencia de pastosa a semisólida a una temperatura de 2 °C permitiendo que se deforme plásticamente y que absorba así parte de la tensión a la que están sometidos en una posible etapa de compresión. El recubrimiento que cubre el núcleo es una película flexible deformable a base de un material polimérico (por ejemplo un PEG) con una temperatura de transición vitrea inferior a 3 °C, lo que proporciona o bien protección, o bien enmascaramiento del sabor, o bien liberación controlada del/de los principio(s) activo(s).

El documento US 4684516 describe comprimidos que contienen principalmente pellas de liberación prolongada (8- 1 % del comprimido) recubiertas con una cera retardante.

El documento WO 2512468 describe una pella de liberación prolongada que contiene una capa de etilcelulosa plastificada y un recubrimiento externo que lo protege de la erosión durante el procedimiento de producción y dosificación compuesta de una sustancia filmógena, pigmentos y un plastificante. Dicha capa puede estar compuesta de Opadry, es decir hidroxipropilmetilcelulosa, PEG 4, PEG 6 y dióxido de titanio. Opadry se usa ampliamente como un último recubrimiento para pellas para protegerlas de la humedad, luz y también como un recubrimiento final.

El documento US 22176894 describe una composición farmacéutica no entérica que comprende un núcleo y una capa de emulsión de fármaco y opcionalmente, una capa protectora, que contiene PEG 2 y está recubierta sobre la capa emulsionada. No se menciona nada sobre la compresión.

El documento WO 27/2259 divulga composiciones farmacéuticas para fármacos lábiles en ácidos que comprenden un recubrimiento entérico que incluye un agente de formación de película y una mezcla de citrato de trietilo y de alcohol cetílico como plastificante.

Figuras

Figura 1: gráfico que muestra los resultados del ejemplo 8 en la variación de gastrorresistencia (%) en pellas diferentes como una función de PEGequ¡v.

Breve descripción de la invención

Así, el efecto de compresión sobre formas de dosificación sólidas entéricas puede influir en el comportamiento en disolución de los componentes y está relacionado directamente con la escisión y trituración de las capas de recubrimiento (por ejemplo las capas entéricas) y en consecuencia a su gastrorresistencia en condiciones ácidas. Por tanto, existe una necesidad en la técnica de proporcionar una capa protectora para formas de dosificación sólidas con el fin de evitar el deterioro debido a agresiones mecánicas, especialmente la compresión.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a una capa protectora mecánica para formas de dosificación que comprende dos o más agentes plastificantes según se definen en la reivindicación 1.

Esta capa protectora mecánicamente ofrece ventajas con respecto a formulaciones conocidas en la técnica. Por ejemplo, la capa protectora mecánica de la invención puede incorporarse mediante un procedimiento de secado por pulverización usando una disolución acuosa sumamente concentrada (por ejemplo 27 % de sólidos), permite una alta cantidad de pellas entéricas en una forma de dosificación sólida (hasta el 93 % p/p o más en un comprimido) y así, una alta carga de ingrediente activo en una forma de dosificación sólida (por ejemplo, de 3 mg a 93,2 mg de lansoprazol entérico en 8 mg de peso del comprimido) y puede usarse sin modificación adicional de las otras capas presentes en una forma de dosificación sólida frágil confiriendo una protección mecánica excelente a dicha forma de dosificación sólida.

Además, la capa protectora mecánica nueva proporciona comprimidos con alta dureza, al menos hasta 8,5 Kp, que no depende del tamaño de partícula; pueden comprimirse pellas al menos hasta ,8 mm teniendo las características mencionadas anteriormente.

Según un segundo aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de dicha capa protectora mecánica que comprende dispersar todos los ingredientes en agua y después recubrir la forma de dosificación con dicha dispersión.

Según un tercer aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación sólida que comprende la capa protectora mecánica de la invención.

Según un cuarto aspecto, la invención se refiere a un comprimido que comprende la capa protectora mecánica de la invención.

Descripción detallada de la invención

Tal como se mencionó anteriormente, la capa protectora mecánica para formas de dosificación de la invención comprende dos o más agentes plastificantes tal y como se define en la reivindicación 1.

Para los propósitos de la invención una capa protectora mecánica es una capa capaz de soportar agresión mecánica (por ejemplo, un procedimiento de compresión) mientras que protege el contenido interior de dicha capa.

Para los propósitos de la invención, un plastificante es una sustancia que se usa normalmente para mejorar las propiedades mecánicas de una película formada por una sustancia polimérica. Es un producto que no vuelve a su forma original tras la deformación. Cuando se añaden a una sustancia polimérica, los plastificantes proporcionan un material con resistencia y flexibilidad mejoradas. Para los propósitos de la presente invención, los plastificantes son preferiblemente sólidos a temperatura ambiente y solubles en agua.

La capa protectora mecánica de la invención puede comprender otras sustancias usadas comúnmente en la técnica, por ejemplo, al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste en disgregantes, que actúan por hinchamiento y/o por capilaridad; lubricantes, colorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes saborizantes, estabilizadores, aglutinantes, cargas, agentes espumantes, edulcorantes, agentes de formación de poros, ácidos (por ejemplo ácido cítrico o tartárico), cloruro de sodio, un bicarbonato (por ejemplo de sodio o de potasio), azúcares y alcoholes.

Como ejemplos del agente enmascarador, pueden darse polímeros insolubles en agua tales... [Seguir leyendo]

1. Una capa protectora mecánica para una forma de dosificación que comprende dos o más agentes plastificantes, en la que un primer agente plastificante es un primer polietilenglicol con un peso molecular promedio menor de 6 y un segundo agente plastificante es un segundo polietilenglicol diferente del primer polietilenglicol y en la que dicha capa protectora mecánica está presente sobre un gránulo o pella con recubrimiento entérico y en la que ella comprende al menos el 8 % p/p de agentes plastificantes.

2. La capa protectora mecánica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un primer polietilenglicol con un peso molecular promedio de 4 y un segundo polietilenglicol con un peso molecular promedio de 6.

3. La capa protectora mecánica de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende un tercer agente plastificante que es un tercer polietilenglicol, diferente del primer polietilenglicol y del segundo polietilenglicol.

4. La capa protectora mecánica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende un primer polietilenglicol con un peso molecular promedio de 4, un segundo polietilenglicol con un peso molecular promedio de 6 y un tercer polietilenglicol con un peso molecular promedio de 8.

5. La capa protectora mecánica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende al menos el 9% p/p de agentes plastificantes.

6. La capa protectora mecánica de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende al menos el 95 % p/p de agentes plastificantes.

7. La capa protectora mecánica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que todos los agentes plastificantes estás mezclados en una única capa.

8. La capa protectora mecánica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende dos o más subcapas, donde cada subcapa comprende uno o más agentes plastificantes.

9. La capa protectora mecánica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende dos o más subcapas, donde cada subcapa comprende un agente plastificante.

1. La capa protectora mecánica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un plastificante seleccionado del grupo que consiste en monoestearato de glicerilo, ácido esteárico, palmitoestearato de glicerilo y dibehenato de glicerilo.

11. La capa protectora mecánica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste en disgregantes, que actúan por hinchamiento y/o por capilaridad; lubricantes, colorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes saborizantes, estabilizadores, aglutinantes, cargas, agentes espumantes, edulcorantes, agentes de formación de poros, ácidos, cloruro de sodio, un bicarbonato, azúcares y alcoholes.

12. Una forma de dosificación sólida que comprende una capa protectora mecánica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

13. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 12, que comprende un núcleo cubierto con dicha capa protectora mecánica.

14. La forma de dosificación sólida de cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, que comprende una capa de liberación modificada.

15. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 14, en la que dicha capa de liberación modificada es una capa entérica.

16. La forma de dosificación sólida de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en la que dicha forma de dosificación es un gránulo o una pella.

17. Una forma de dosificación sólida farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 que comprende un ingrediente activo.

18. Un comprimido que comprende un número variable de gránulos o pellas según se define en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17.

19. El comprimido según la reivindicación 18 que comprende más del 8 % p/p de gránulos o pellas.

2. El comprimido según la reivindicación 19 que comprende más del 9 % p/p de gránulos o pellas.

21. Uso de una capa protectora mecánica que comprende dos o más agentes plastificantes según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de formas de dosificación sólidas.

22. Procedimiento para la preparación de la capa protectora mecánica según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende dispersar todos los ingredientes en agua y a continuación recubrir la forma de dosificación con dicha dispersión.