Bloqueantes de los canales de calcio de fenilalquilamina de acción corta y usos de los mismos.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula:

**Fórmula**

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier enantiómero o diastereómero del mismo, en la que:

- cada a, b, c, d, e y f es, de forma independiente, -CH2-, -O-, -S- o un enlace sencillo,

- cada R11, R12, R13, R41, R15, R16 y R17 es, de forma independiente: H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con - CO2(alquilo inferior), alquilo inferior sustituido con -CO2(alcoxialquilo inferior), alquilo inferior sustituido con flúor o cloro, alcoxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior sustituido con -CO2(alquilo inferior), alcoxialquilo inferior sustituido con -CO2(alcoxialquilo inferior), alcoxialquilo inferior sustituido con flúor o cloro o CO2R10,

- cada R10 es, de forma independiente, alquilo inferior o alcoxialquilo inferior,

- R18 es H, CN o CO2R10, y

- R19 es H, g es un enlace sencillo y R20 es H;

en la que al menos uno de R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 es CO2R10, alquilo inferior sustituido con - CO2(alquilo inferior), alquilo inferior sustituido con -CO2(alcoxialquilo inferior), alcoxialquilo inferior sustituido con - CO2(alquilo inferior), o alcoxialquilo inferior sustituido con -CO2(alcoxialquilo inferior); donde dicho alquilo inferior es alquilo C1-7 y dicho alcoxialquilo inferior es alquilo C1-7 sustituido con un grupo alcoxi C1-7.

Bloqueantes de los canales de calcio de fenilalquilamina de acción corta y usos de los mismos

Antecedentes de la invención La invención se refiere al uso de compuestos de fenilalquilamina que bloquean canales de calcio tipo L para tratar trastornos cardiovasculares.

Bloqueadores de los canales de calcio Los bloqueadores de los canales de calcio (CCB) son una clase químicamente diversa de compuestos que tienen un valor terapéutico importante en el control de una diversidad de enfermedades, incluidos varios trastornos cardiovasculares, tales como hipertensión, angina y arritmias cardiacas, e incluyen un grupo heterogéneo de fármacos que previenen o ralentizan la entrada de calcio en las células regulando los canales de calcio celulares. La afluencia de calcio a través de estos canales inicia un proceso de acoplamiento electroquímico causante, en último lugar, de una contracción muscular. La capacidad para regular la entrada de calcio en las células de los músculos lisos cardiacos y vasculares es un enfoque terapéutico de peso en el tratamiento de angina e hipertensión, respectivamente. Asimismo, el bloqueo de la afluencia de calcio a tejidos cardiacos y sistemas de conducción proporciona un enfoque útil para controlar determinados tipos de arritmia.

Esterasas en suero Las esterasas en suero tienen un papel importante en la biotransformación hidrolítica de una amplia serie de fármacos estructuralmente diversos. Estas enzimas son determinantes principales del comportamiento farmacocinético de la mayor parte de los agentes terapéuticos que contienen enlaces éster. Las esterasas en suero se clasifican en tres grupos, esterasas A, B y C, en base a su interacción con organofosfatos (De Vriese y col., Endocrinology (2004) 145, Nº 11, 4997-5005) . Las esterasas A, incluidas arilesterasas/paraoxonasas, hidrolizan rápidamente organofosfatos. Las esterasas B, incluidas acetilcolinesterasas, buririlcolinesteresas y carboxiesterasasa no específicas, están inhibidas por organofosfatos. Las esterasas C, tales como acetilesterasas, no interactúan con organofosfatos.

Angina La angina es un síntoma de suministro de oxígeno a la sangre insuficiente a una región del corazón debido a un desequilibrio de la relación suministro-demanda de oxígeno. La angina se produce habitualmente después de un esfuerzo o de tensión emocional en pacientes susceptibles debido a la incapacidad de la vasculatura coronaria para proporcionar una perfusión suficiente de oxígeno cardiaco. El estrechamiento de las arterias coronarias es a menudo una causa subyacente como consecuencia de arteriosclerosis o estrechamiento vasoespástico de vasos sanguíneos. La angina dura habitualmente menos de 15 minutos y se trata típicamente mediante administración por vía sublingual de nitroglicerina para aliviar los síntomas. La nitroglicerina y otros nitratos inducen vasodilatación mediante la liberación de óxido nítrico (NO) , causando de este modo una reducción de la tensión arterial.

La angina puede clasificarse como angina estable, cuya causa subyacente principal es arteriosclerosis, angina 45 vasoespástica (también denominada angina variante o angina de Prinzmetal) , cuya causa subyacente se debe a vasoespasmos transitorios de las arterias coronarias, o angina inestable, causada por la coagulación de plaquetas en sitios de placas arterioscleróticas rotas. La angina estable tiene lugar habitualmente como consecuencia de esfuerzo o estrés, mientras que la angina vasoespástica también puede aparecer durante periodos de descanso o en las primeras horas de la mañana. La angina inestable aparece incluso durante periodos de descanso y puede ser una señal de un infarto de miocardio inminente. El flujo de sangre reducido mantenido (isquemia) al corazón puede causar daños permanentes en el corazón debido a la muerte de músculo cardiaco. Cuando las arterias coronarias están muy estrechadas, en más del 50-70 %, los vasos sanguíneos no pueden suministrar ya el oxígeno que demanda el corazón y la angina aparece sintomáticamente como dolor torácico.

Arritmia cardiaca y fibrilación auricular

La arritmia, o ritmo cardiaco anormal, está provocada por una excitación anormal y una conducción anormal al corazón. El mecanismo de la aparición de arritmia se clasifica en tres grupos: (1) excitación anormal, (2) conducción anormal de excitación y (3) una combinación de excitación anormal y conducción anormal de excitación.

La fibrilación auricular es arritmia provocada por anormalidades en el potencial conductor del marcapasos intrínseco del corazón. En la fibrilación auricular, las descargas eléctricas son rápidas e irregulares, lo que tiene como consecuencia un ritmo irregular de la contracción cardiaca. En un corazón normal, se generan descargas eléctricas en el nódulo sinoauricular. En la fibrilación auricular, no se generan descargas eléctricas exclusivamente en el 65 nódulo sinoauricular y provienen de otras partes de las aurículas. Estas descargas rápidas e irregulares tienen como consecuencia contracciones auriculares rápidas y poco eficaces que reducen la capacidad de las aurículas de

suministrar sangre a los ventrículos.

Una arritmia recurrente con una aparición y una terminación bruscas se denomina paroxismo. La taquicardia supraventricular paroxística (PSVT) presenta episodios de palpitaciones regulares y paroxísticas con apariciones y 5 terminaciones repentinas (Blomstrom-Lundqvist y col., 2003, J Am Coll Cardiol, 42:1493-531) .

El aleteo auricular se caracteriza por síntomas agudos de palpitaciones, disnea, fatiga o dolor torácico. En la mayor parte de los casos, los pacientes con aleteo auricular tienen un patrón de conducción de nódulo aurículo-ventricular de dos a uno. Por ejemplo, la velocidad de aleteo de las aurículas puede ser de 300 por minuto con una velocidad

ventricular de 150 latidos por minuto (Blomstrom-Lundqvist y col., 2003, J Am Coll Cardiol, 42:1493-531) .

Flujo sanguíneo y regulación de la tensión La hipertensión se define como tensión arterial alta, habitualmente superior a 140 (sistólica) /90 (diastólica) . Las condiciones de hipertensión pueden presentarse en relación con la realización de procedimientos quirúrgicos. Por ejemplo, el control de la tensión arterial es crítico antes, durante y después de cirugía. La crisis de hipertensión consecuencia de una tensión arterial alta se subdivide en dos categorías: urgente y de emergencia. Los síntomas de una crisis de hipertensión de emergencia son más graves y pueden incluir inflamación cerebral, apoplejía, edema pulmonar, infarto de miocardio y otros síntomas. La crisis de hipertensión de categorías urgente y de emergía implican un aumento acusado de la tensión arterial y requieren tratamiento inmediato para prevenir potenciales complicaciones (por ejemplo, apoplejía o lesión en órganos y tejidos) .

El fenómeno de Raynaud es un trastorno asociado con un flujo sanguíneo restringido a las extremidades corporales tales como dedos de las manos, dedos de los pies, orejas y nariz, y refleja una anormalidad en la respuesta al frío que implica la vasoconstricción periférica y la restricción del flujo sanguíneo a las extremidades para proteger la temperatura general del cuerpo. Los ataques pueden ser causa de una exposición al frío o de estrés emocional. Está afectada, en algún grado, por el fenómeno de Raynaud hasta el 5 al 10 % de la población de los EE.UU.

La claudicación intermitente es una patología que implica malestar en las piernas y, ocasionalmente, en los brazos.

Se debe a un estrechamiento de las arterias, con la consiguiente disminución del flujo sanguíneo, en particular a los músculos, durante la realización de un esfuerzo físico. La patología aparece del modo más común en los músculos de las pantorrillas, pero también afecta a los pies, a las caderas y a los glúteos.

El fenómeno de no reflujo es una patología consecuencia de una repercusión en la que tiene lugar una vasoconstricción excesiva o anormal. El fenómeno de no reflujo que tiene lugar en aproximadamente el 2-5 % de pacientes sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) se cree que es debido a la agregación de plaquetas y neutrófilos, lo que causa un bloqueo del flujo sanguíneo dentro de los vasos y la vasoconstricción de sustancias liberadas desde las plaquetas. La patología se caracteriza por una perfusión a tejidos anormal. El no reflujo persistente está asociado con tasas de complicación clínicas superiores (Eeckhout, E. y Kern, M. J.,

European Heart Journal (2001) 22, 729-739) .

Dada la prevalencia de trastornos cardiovasculares en pacientes, existe la necesidad de compuestos... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier enantiómero o diastereómero del mismo, en la que:

- cada a, b, c, d, e y f es, de forma independiente, -CH2-, -O-, -S-o un enlace sencillo,

-cada R11, R12, R13, R41, R15, R16 y R17 es, de forma independiente: H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con CO2 (alquilo inferior) , alquilo inferior sustituido con -CO2 (alcoxialquilo inferior) , alquilo inferior sustituido con flúor o cloro, alcoxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior sustituido con -CO2 (alquilo inferior) , alcoxialquilo inferior sustituido

con -CO2 (alcoxialquilo inferior) , alcoxialquilo inferior sustituido con flúor o cloro o CO2R10,

-cada R10 es, de forma independiente, alquilo inferior o alcoxialquilo inferior,

-R18 es H, CN o CO2R10, y

- R19 es H, g es un enlace sencillo y R20 es H;

en la que al menos uno de R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 es CO2R10, alquilo inferior sustituido con CO2 (alquilo inferior) , alquilo inferior sustituido con -CO2 (alcoxialquilo inferior) , alcoxialquilo inferior sustituido con 25 CO2 (alquilo inferior) , o alcoxialquilo inferior sustituido con -CO2 (alcoxialquilo inferior) ; donde dicho alquilo inferior es alquilo C1-7 y dicho alcoxialquilo inferior es alquilo C1-7 sustituido con un grupo alcoxi C1-7.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que: 30 (a) R17 es alquilo inferior;

(b) R18 es CN o CO2R10;

(c) al menos uno de -a-R11, -b-R12, o -c-R13 es, de forma independiente: 35

(i) -O- (alquilo inferior) ;

(ii) - O- (alquilo inferior sustituido con -CO2 (alquilo inferior) ) ; 40 (iii) -O- (alquilo inferior sustituido con -CO2 (alcoxialquilo inferior) ) ;

(iv) -O- (alquilo inferior sustituido con flúor o cloro) ;

(v) - O- (alcoxialquilo inferior) ; 45

(vi) -O- (alcoxialquilo inferior sustituido con -CO2 (alquilo inferior) ) ;

(vii) -O- (alcoxialquilo inferior sustituido con -CO2 (alcoxialquilo inferior) ) ; 50 (viii) -O- (alquilo inferior sustituido con flúor o cloro) ; o (ix) - (enlace sencillo) -CO2R10; y

(d) al menos uno de -d-R14, -e-R15, -f-R16 o -g-R20 es, de forma independiente: 55

(i) - O- (alquilo inferior) ;

(ii) - O- (alquilo inferior sustituido con -CO2 (alquilo inferior) ) ;

(iii) -O- (alquilo inferior sustituido con -CO2 (alcoxialquilo inferior) ) ;

(iv) -O- (alquilo inferior sustituido con flúor o cloro) ; 5 (v) -O- (alcoxialquilo inferior) ;

(vi) -O- (alcoxialquilo inferior sustituido con -CO2 (alquilo inferior) ) ;

(vii) -O- (alcoxialquilo inferior sustituido con -CO2 (alcoxialquilo inferior) ) ; 10

(viii) -O- (alquilo inferior sustituido con flúor o cloro) ; o (ix) - (enlace sencillo) -CO2R10;

donde dicho alquilo inferior es alquilo C1-7 y dicho alcoxialquilo inferior es alquilo C1-7 sustituido con un grupo alcoxi C1-7.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho compuesto está seleccionado del grupo que consiste en:

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que dicho compuesto es

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que dicho compuesto está seleccionado del grupo que consiste en:

y

6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicha composición farmacéutica tiene una duración de la acción de menos de 1 minuto a menos de 60 minutos.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que dicha composición farmacéutica tiene una duración de la acción de menos de 1 minuto a menos de 30 minutos.

8. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que dicha composición farmacéutica está formulada para el tratamiento de una patología seleccionada del grupo que consiste en:

- cardiopatías isquémicas;

-arritmia cardíaca;

-crisis de hipertensión en una sala de urgencias;

-hipertensión antes, durante o después de cirugía;

-fenómenos de no reflujo después de reperfusión; .

25. una enfermedad asociada con flujo sanguíneo reducido en el músculo esquelético.

9. Un kit que comprende 30 (a) la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-7; y

(b) instrucciones de uso de la composición farmacéutica de (a) para el tratamiento de una patología seleccionada del grupo que consiste en:

-cardiopatías isquémicas, -arritmia cardíaca,

- crisis de hipertensión en una sala de urgencias, -hipertensión antes, durante o después de cirugía, 5 -fenómenos de no reflujo después de reperfusión, y -una enfermedad asociada con flujo sanguíneo reducido en el músculo esquelético.

10. Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier enantiómero o diastereómero del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en el tratamiento de un paciente que lo necesite de:

(a) una cardiopatía isquémica, preferentemente angina estable, angina inestable o angina vasospástica,

(b) arritmia cardíaca, preferentemente fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia supraventricular paroxística (PSVT) , despolarizaciones auriculares, nodales o ventriculares prematuras, taquicardia auricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular en entorchado,

(c) una crisis de hipertensión en una sala de urgencias, 20

(d) hipertensión antes, durante o después de cirugía,

(e) fenómenos de no reflujo después de reperfusión,

(f) una enfermedad asociada con flujo sanguíneo reducido en el músculo esquelético, preferentemente un fenómeno de Raynaud o claudicación intermitente;

en la que dicho tratamiento comprende administrar el compuesto a dicho paciente.

11. El kit de la reivindicación 9, en el que:

cuando dicha patología es una cardiopatía isquémica o arritmia cardíaca, dicha administración comprende la administración sublingual, bucal, transdérmica, intranasal o por inhalación, o cuando dicha patología es una crisis de hipertensión en una sala de urgencias, dicha administración comprende la administración sublingual, bucal, intranasal, por inhalación o parenteral, preferentemente dicha administración parenteral es administración intravenosa, o cuando dicha patología es hipertensión antes, durante o después de cirugía, o fenómenos de no reflujo después de 40 reperfusión, dicha administración comprende la administración parenteral, preferentemente administración intravenosa, o cuando dicha patología es una enfermedad asociada con flujo sanguíneo reducido en el músculo esquelético, dicha administración comprende la administración sublingual, bucal, transdérmica, intranasal, por inhalación tópica.