Agente terapéutico y método de tratamiento para mejorar uremia.

Sustancia para su utilización en el tratamiento de uremia en pacientes que padecen insuficiencia renal crónica,

enla que dicha sustancia comprende, como ingrediente eficaz, un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula**

[en la que R1 es

(A) COOR2, en la que R2 es

1) hidrógeno o un catión farmacéuticamente 1aceptable,

2) alquilo lineal C1-C12 o alquilo ramificado C3-C14,

3) -Z-R3, en la que Z es un enlace covalente, o alquileno lineal o ramificado representado por CtH2t en la que t es unnúmero entero de 1 a 6, R3 es cicloalquilo C3-C12 o cicloalquilo C3-C12 sustituido con de 1 a 3 R4 en la que R4 eshidrógeno o alquilo C1-C5,

4) -(CH2CH2O)nCH3, en la que n es un número entero de 1 a 5,

5) -Z-Ar1, en la que Z representa los mismos significados que se han descrito anteriormente, Ar1 es fenilo, a-naftilo,b-naftilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, a-furilo, b-furilo, a-tienilo, b-tienilo o fenilo sustituido (en la que el sustituyenteo los sustituyentes son, como mínimo, uno de cloro, bromo, flúor, yodo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, nitro, ciano,metoxi, fenilo, fenoxi, p-acetamidabenzamida, -CH≥N-NH-C(≥O)-NH2, -NH-C(≥O)-Ph, -NH-C(≥O)-CH3 y-NH-C(≥O)-NH2),

6) -CtH2tCOOR4, en la que CtH2t y R4 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente,

7) -CtH2tN(R4)2, en la que CtH2t y R4 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente,

8) -CH(R5)-C-(≥O)-R6, en la que R5 es hidrógeno o benzoílo, y R6 es fenilo, p-bromofenilo, p-clorofenilo, p-bifenilo, pnitrofenilo,p-benzamidafenilo o 2-naftilo,

9) -CpH2p-W-R7, en la que W es -CH≥CH-, -CH≥CR7- o -C≡C-, en la que R7 es hidrógeno, alquilo C1-C30 lineal oramificado o aralquilo C7-C30, p es un número entero de 1 a 5, o

10) -CH(CH2OR8)2, en la que R8 es alquilo o acilo C1-C30,

(B) -CH2OH,

(C) -C(≥O)N(R9)2,

en la que R9 es hidrógeno, alquilo lineal C1-C12, alquilo ramificado C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilenoC4-C13, fenilo, fenilo sustituido (en el que la definición o las definiciones del sustituyente o los sustituyentes son lasmismas que las descritas en (A) 5) mencionadas anteriormente), aralquilo C7-C12 o -SO2R10 en la que R10 es alquiloC1-C10, cicloalquilo C3-C12, fenilo, fenilo sustituido (en el que la definición o las definiciones del sustituyente o lossustituyentes son las mismas que las descritas en (A) 5) mencionadas anteriormente), o aralquilo C7-C12, en la quelos dos R9 pueden ser iguales o diferentes, con la salvedad de que cuando uno de ellos es -SO2R10, el otro R9 no es-SO2R10, o

(D) -CH2OTHP (en la que THP es tetrahidropiranilo),

A es

1) -(CH2)m-,

2) -CH≥CH-CH2-,

3) -CH2-CH≥CH-,

4) -CH2-O-CH2-,

5) -CH≥CH-,

6) -O-CH2- o

7) -C≡C-, en la que m es un número entero de 1 a 3.

Agente terapéutico y método de tratamiento para mejorar uremia Sector técnico La presente invención se refiere a una sustancia para su utilización en el tratamiento de uremia en un paciente que padece insuficiencia renal crónica.

Antecedentes de la invención La uremia es un síndrome que muestra diversos síntomas clínicos originados de disfunciones de diversos órganos y tejidos, causadas por los componentes tóxicos de la orina que acumulan en la sangre. La uremia se produce cuando la orina no puede ser excretada del cuerpo debido a insuficiencia de la función renal independientemente de la enfermedad primaria. La uremia presenta síntomas clínicos muy diversos incluyendo anomalías gastrointestinales tales como anorexia, náuseas, vómitos, estomatitis y enteritis; anomalías del sistema nervioso tales como apatía, despreocupación, deterioro de la memoria, estado de ánimo deprimido y coma; anomalías circulatorias tales como anemia, trastornos eritropoyéticos, hipertensión, cardiopatías isquémicas, pericarditis y miocarditis; pigmentación; picores; anomalías cutáneas tales como hemorragia subcutánea y demás. La uremia es causada por sustancias urémicas acumuladas en la sangre. Se cree que hay varias decenas o más de sustancias urémicas actualmente, incluyendo, por ejemplo, metilguanidina, compuestos de indol, malondialdehído, creatinina, ácido β-aminoisobutírico, inhibidores de transcetolasa, poliaminas, inhibidores lipolíticos, urea, y fenoles (véase, por ejemplo, bibliografía no de patentes 1) .

Sin embargo, aún no se ha aclarado qué sustancia, entre estas sustancias urémicas, participa esencialmente en la aparición de síntomas urémicos. Además, aunque no se ha aclarado si la uremia es causada por una única sustancia o por el efecto combinado de una pluralidad de estas sustancias, se cree que la probabilidad de esto último es mayor. Estos hechos indican claramente la dificultad en la terapia de uremia mediante fármacos. De todos modos, a menos que las sustancias urémicas sean excretadas del cuerpo o a menos que los niveles en sangre de las sustancias urémicas se rebajen mediante un medio apropiado, el paciente con uremia morirá. Los métodos terapéuticos que se dice que son eficaces para el tratamiento de uremia son trasplante de riñón, diálisis y tratamiento con preparación de carbón activado. La ventaja de los métodos terapéuticos común a los dos últimos métodos es que una pluralidad de sustancias urémicas incluyendo sustancias desconocidas pueden eliminarse o diluirse de forma no específica mediante un medio físico. Sin embargo, los métodos presentan desventajas descritas a continuación.

La preparación de carbón activado se administra por vía oral. El mecanismo de acción de la preparación de carbón activado se basa en la adsorción de diversas sustancias urémicas generadas en órganos digestivos y la excreción de las mismas del cuerpo. Por lo tanto, aunque la preparación de carbón activado se denomina un fármaco oral, la terapia puede considerarse como un método terapéutico físico de forma similar al tratamiento con diálisis descrito más adelante. Dado que la preparación de carbón activado presenta desventajas en que la toma no es fácil, presenta una fuerte tendencia a inducir estreñimiento y demás, además del limitado efecto terapéutico, el método terapéutico no es satisfactorio en absoluto.

Se dice que la diálisis es el método terapéutico más eficaz para uremia. De hecho, al excretar sustancias urémicas mediante tratamiento con diálisis, la muerte del paciente debido a las sustancias urémicas puede evitarse incluso aunque la función renal haya sido suprimida. Sin embargo, las complicaciones mediante tratamiento con diálisis han sido reconocidas como nuevos problemas. Por ejemplo, las complicaciones de diálisis a largo plazo incluyen anemia, osteodistrofia renal, cáncer de estómago, pericarditis, osteodistrofia por aluminio, amiloidosis, artritis cristalina, riñón poliquístico múltiple y demás. También existen problemas de mala calidad de vida de los pacientes en la vida social debido a la necesidad de acudir frecuentemente a instalaciones de diálisis, y el elevado coste que es un problema en la economía médica.

Se ha descrito un método llamado “diálisis interna”, en el que nitrógeno no proteico es transferido medicinalmente altracto intestinal sin un medio físico (bibliografía de patentes 1) . Éste es un fenómeno que, en el momento de la administración de una 15-ceto-16-halogen-prostaglandina E2, creatinina sérica (Cre) y nitrógeno ureico en sangre (BUN) en la sangre son transferidas al tracto intestinal junto con agua mediante acción de acumulación de fluidos en el intestino delgado y el colon (una acción para acumular agua en el tracto intestinal) . Sin embargo, dado que la acumulación de fluidos en el intestino delgado y el colon es una acción para acumular agua en el tracto intestinal, se acompaña necesariamente de diarrea, y el informante también se refiere a este punto. No importa cuánto disminuyan el valor de Cre sérica y el valor de BUN en la sangre, realizar esta terapia que está acompañada por agotamiento físico y el riesgo de deshidratación debido a la diarrea impone una carga muy pesada a los pacientes con insuficiencia renal crónica, de modo que no es aceptable en absoluto.

Por consiguiente, se demanda la creación de un método terapéutico y un agente terapéutico para uremia, libre de los problemas descritos anteriormente.

Aunque la uremia se produce con el avance de insuficiencia renal, ambos dos son síndromes que se definen por separado tal como se describe más adelante. La bibliografía no de patentes 3 afirma que “se utiliza una amplia diversidad de términos, y algunas veces confusos, para expresar la función renal y su deterioro”, y define términos relacionados para distinguir claramente entre ambos. Más particularmente, llama la atención sobre la diferencia entre ambas afirmando que “la insuficiencia renal es el estado en el que la función renal disminuye y las anomalías (azotemia y disminución de la capacidad de concentrar la orina) se mantienen, y significa el nivel de función del órgano en lugar de una enfermedad específica”, y “uremia indica el hecho de que existe orina en la sangre” (véase bibliografía no de patentes 2) . Otros libros técnicos de nefrología también definen y describen uremia e insuficiencia renal como diferentes “síndromes” y no “nombres de enfermedades”.

La insuficiencia renal se clasifica en dos síndromes diferentes, insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal crónica. La insuficiencia renal aguda se produce súbitamente, pero en la mayoría de los casos, su alteración de la función renal es reversible. De hecho, ya han existido fármacos y métodos terapéuticos eficaces y, en muchos casos, la función renal de los pacientes puede restaurarse al estado normal simplemente eliminando la causa. Por otro lado, en cuanto a insuficiencia renal crónica, es difícil determinar claramente el momento de aparición de la misma, y se produce lentamente durante de varios meses a varios años. Además, el daño renal producido es irreversible (véase, por ejemplo, bibliografía no de patentes 4) , y resistente a diversos fármacos y métodos terapéuticos. Por lo tanto, la terapia de uremia que se produce con el avance de insuficiencia renal crónica es especialmente importante.

Como resultado de los estudios hasta ahora utilizando animales modelo de nefritis o animales modelo de insuficiencia renal, se han descubierto diversos fármacos profilácticos y terapéuticos para insuficiencia renal crónica o su enfermedad primaria. Actualmente se utilizan clínicamente diversos fármacos, por ejemplo, fármacos antiplaquetarios tales como dipiridamol, clorhidrato de dilazep, trapidilo y aspirina; y anticoagulantes tales como heparina y warfarina se utilizan para glomerulonefritis; y diuréticos de tiazida, diuréticos de asa, inhibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) , y antagonistas de calcio tales como diltiazem y verapamilo se utilizan para casos en los que la enfermedad primaria es hipertensión esencial. Sin embargo, ninguno de estos es nada más que una contramedida que retrasa el avance del estado de insuficiencia renal tal como deterioro de la función renal y similares, y no se ha descrito la mejoría o la desaparición de uremia mediante estos fármacos en absoluto.

Entre los compuestos de fórmula general (I) en la presente solicitud, se ha descrito que el beraprost sódico, que se da a conocer en la bibliografía de patentes 2, es eficaz para enfermedades primarias de insuficiencia renal crónica. Por ejemplo, en un sistema modelo de glomerulonefritis,... [Seguir leyendo]

1. Sustancia para su utilización en el tratamiento de uremia en pacientes que padecen insuficiencia renal crónica, en la que dicha sustancia comprende, como ingrediente eficaz, un compuesto de fórmula general (I) :

[en la que R1 es

(A) COOR2, en la que R2 es 1) hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable, 2) alquilo lineal C1-C12 o alquilo ramificado C3-C14, 3) -Z-R3, en la que Z es un enlace covalente, o alquileno lineal o ramificado representado por CtH2t en la que t es un número entero de 1 a 6, R3 es cicloalquilo C3-C12 o cicloalquilo C3-C12 sustituido con de 1 a 3 R4 en la que R4 es hidrógeno o alquilo C1-C5, 4) - (CH2CH2O) nCH3, en la que n es un número entero de 1 a 5, 5) -Z-Ar1, en la que Z representa los mismos significados que se han descrito anteriormente, Ar1 es fenilo, α-naftilo, β-naftilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, α-furilo, β-furilo, α-tienilo, β-tienilo o fenilo sustituido (en la que el sustituyente

o los sustituyentes son, como mínimo, uno de cloro, bromo, flúor, yodo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, nitro, ciano, metoxi, fenilo, fenoxi, p-acetamidabenzamida, -CH=N-NH-C (=O) -NH2, -NH-C (=O) -Ph, -NH-C (=O) -CH3 y -NH-C (=O) -NH2) , 6) -CtH2tCOOR4, en la que CtH2t y R4 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente, 7) -CtH2tN (R4) 2, en la que CtH2t y R4 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente, 8) -CH (R5) -C- (=O) -R6, en la que R5 es hidrógeno o benzoílo, y R6 es fenilo, p-bromofenilo, p-clorofenilo, p-bifenilo, pnitrofenilo, p-benzamidafenilo o 2-naftilo, 9) -CpH2p-W-R7, en la que W es -CH=CH-, -CH=CR7- o -C=C-, en la que R7 es hidrógeno, alquilo C1-C30 lineal o ramificado o aralquilo C7-C30, p es un número entero de 1 a 5, o 10) -CH (CH2OR8) 2, en la que R8 es alquilo o acilo C1-C30,

(B) - CH2OH,

(C) - C (=O) N (R9) 2, en la que R9 es hidrógeno, alquilo lineal C1-C12, alquilo ramificado C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquileno C4-C13, fenilo, fenilo sustituido (en el que la definición o las definiciones del sustituyente o los sustituyentes son las mismas que las descritas en (A) 5) mencionadas anteriormente) , aralquilo C7-C12 o -SO2R10 en la que R10 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C12, fenilo, fenilo sustituido (en el que la definición o las definiciones del sustituyente o los sustituyentes son las mismas que las descritas en (A) 5) mencionadas anteriormente) , o aralquilo C7-C12, en la que los dos R9 pueden ser iguales o diferentes, con la salvedad de que cuando uno de ellos es -SO2R10, el otro R9 no es -SO2R10, o

(D) - CH2OTHP (en la que THP es tetrahidropiranilo) , A es 1) - (CH2) m-, 2) -CH=CH-CH2-, 3) -CH2-CH=CH-, 4) -CH2-O-CH2-, 5) -CH=CH-, 6) -O-CH2- o 7) -C=C-, en la que m es un número entero de 1 a 3, Y es hidrógeno, alquilo C1-C4, cloro, bromo, flúor, formilo, metoxi o nitro, B es -X-C (R11) (R12) OR13, en la que R11 es hidrógeno o alquilo C1-C4, R13 es hidrógeno, acilo C1-C14, aroílo C6-C15, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1etoxietilo o t-butilo, X es 1) -CH2-CH2- 2) -CH=CH-o 3) -C=C-,

R12

es 1) alquilo lineal C1-C12, alquilo ramificado C3-C14, 2) -Z-Ar2, en la que Z representa los mismos significados que se han descrito anteriormente, Ar2 es fenilo, α-naftilo, β-naftilo, o fenilo sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que comprende cloro, bromo, flúor, yodo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, nitro, ciano, metoxi, fenilo y fenoxi, 3) -CtH2tOR14, en la que CtH2t representa los mismos significados que se han descrito anteriormente, R14 es alquilo lineal C1-C6, alquilo ramificado C3-C6, fenilo, fenilo sustituido, como mínimo, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que comprende cloro, bromo, flúor, yodo, trifluorometilo, alquilo C1-C4, nitro, ciano, metoxi, fenilo y fenoxi, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo sustituido con de 1 a 4 alquilo lineal C1-C4 o ciclohexilo sustituido con de 1 a 4 alquilo lineal C1-C4, 4) -Z-R3, en la que Z y R3 representan los mismos significados que se han mencionado anteriormente, 5) -CtH2t-CH=C (R15) R16, en la que CtH2t representa los mismos significados que se han mencionado anteriormente, R15 y R16 representan hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, o 6) -CuH2u-C=C-R17, en la que u es un número entero de 1 a 7, CuH2u es alquileno lineal o ramificado, y R17 es alquilo lineal C1-C6, E es hidrógeno o -OR18, en la que R18 es acilo C1-C12, aroílo C7-C15 o R2 (en la que R2 representa los mismos significados que se han descrito anteriormente) , dicha fórmula incluye isómeros d, isómeros l y compuestos racémicos].

2. Sustancia, según la reivindicación 1, en la que en dicha fórmula general (I) , R1 es COOR2, en la que R2 es hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable, A es - (CH2) m-, en la que m es un número entero de 1 a 3, Y es hidrógeno, B es -X-C (R11) (R12) OR13, en la que R11 y R13 son hidrógeno, X es -CH=CH-,

R12

es -CuH2u-C=C-R17 en la que u es un número entero de 1 a 7, CuH2u es alquileno lineal o ramificado, y R17 es alquilo lineal C1-C6, y E es hidrógeno o -OR2 (en la que R2 representa los mismos significados que se han descrito anteriormente) .

3. Sustancia, según la reivindicación 1, en la que en dicha fórmula general (I) , R1 es COOR2, en la que R2 es hidrógeno o ión sodio, A es - (CH2) m-, en la que m es 3, Y es hidrógeno, B es -X-C (R11) (R12) OR13, en la que R11 y R13 son hidrógeno, X es -CH=CH-, R12 es -CuH2u-C=C-R17 en la que u es 3, CuH2u es alquileno ramificado, y R17 es metilo, y E es -OH.