Agente de ensayo para el diagnóstico de la dispepsia.

Composición para la utilización en un método para medir la función de vaciado gástrico,

que comprende por lo menos un compuesto de pirimidina seleccionado de entre uracilo y timina como principio activo,

estando marcado el compuesto de pirimidina con por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en 13C, 14C y 18O, convertido en CO2 marcado en el cuerpo y excretado en el aire espirado.

Agente de ensayo para el diagnóstico de la dispepsia.

Campo técnico La presente invención se refiere a una composición para la utilización en un método para medir la función de vaciado gástrico, que puede utilizarse para diagnosticar eficazmente la dispepsia, y a un método para medir la función de vaciado gástrico. Concretamente, la presente invención se refiere a una composición que puede utilizarse 10 para medir reducciones de la función de vaciado gástrico de una manera no invasiva utilizando el aire espirado y a un método para medir la función de vaciado gástrico utilizando la composición. La presente invención se refiere además a una composición para la utilización en un método para diagnosticar la dispepsia y a un método para diagnosticar la dispepsia. Además, la presente invención se refiere a un método para medir la eficiencia del fármaco y efectos del tratamiento de una medicina gastrointestinal, en particular de una medicina que afecta a la función motora del tubo digestivo en un paciente que sufre trastornos gastrointestinales causados por la dispepsia e insuficiencias similares en la función de vaciado gástrico.

Antecedentes de la técnica Actualmente vivimos en una sociedad con mucho estrés debido a los rápidos y drásticos cambios en diversas cuestiones. De esta manera, se ha producido un incremento de los pacientes con dolor y molestias gastroentéricas (tal como las molestia por epigastralgia/epigástrica, estómago pesado, acidez gástrica, pesadez epigástrica, saciedad temprana, náuseas, vómitos, etc.) . Aunque el sujeto sufra estos síntomas durante un periodo de tiempo prolongado, en el caso de que no se detecte ningún trastorno mediante examen gástrico, endoscopia o ultrasonografía abdominal, dichos síntomas se diagnosticarían como afecciones no identificadas en la región abdominal y no se someterían a tratamiento médico, o se diagnosticarían y tratarían como gastritis crónica.

Sin embargo, recientemente se ha considerado que dichos síntomas podrían atribuirse a disfunciones del tubo digestivo. En los Estados Unidos, en el caso de que las afecciones no identificadas se prolonguen por lo menos cuatro semanas a pesar de la ausencia de anormalidades estructurales comprobadas con un endoscopio, dichas afecciones se denominan "síntomas de dispepsia no ulcerosa en el tubo digestivo" (dispepsia no ulcerosa: DNU, en adelante denominada "dispepsia") y diferenciada de la gastritis crónica (The American Gastroenterological Association, 1987) .

La dispepsia se clasifica de manera aproximada en los cuatro grupos siguientes según los síntomas subjetivos:

(1) un tipo de reflujo gastroesofágico (acidez gástrica, reflujo ácido, sensación de reflujo, eructación) , (2) un tipo de dismotilidad (saciedad temprana, hinchazón, anorexia, náusea, vómitos) , (3) un tipo ulceroso (dolor nocturno, dolor de hambre, molestia periódica, dolor abdominal) , y (4) un tipo no específico (síntomas no aplicables a (1) a (3) , anteriormente) . Estos síntomas, excluyendo (1) , es decir los síntomas de (2) a (4) , se denominan colectivamente dispepsia funcional: DF (ver escala ROME II: documento no de patente nº 1) . Entre estas dispepsias, en particular el tipo dismotilidad (2) es el más común y explica 30% a 40% de las dispepsias totales (documento no de patente nº 2) .

El tratamiento de la dispepsia con frecuencia se lleva a cabo como terapia sintomática utilizando medicinas. Debido a que el tipo de reflujo gastroesofágico (1) se relaciona significativamente con el ácido gástrico, se utiliza una medicina que puede controlar la secreción de ácido gástrico. El tipo no específico (4) se considera que está causado por factores psicológicos, y por lo tanto con frecuencia se utilizan medicinas ansiolíticas y antidepresivos. Sin embargo, tal como se muestra a continuación, las medicinas para mejorar la función motora del tubo digestivo 50 desempeñan un papel clave en el tratamiento de estos síntomas:

(1) tipo de reflujo gastroesofágico: antisecretorio ácido, antiácido y medicinas que mejoran la función motora del tubo digestivo, 55 (2) tipo dismotilidad y (3) tipo ulceroso: medicinas para mejorar la función motora del tubo digestivo, y (4) tipo no específico: medicinas para mejorar la función motora del tubo digestivo, medicinas ansiolíticas y antidepresivos.

La dispepsia se diagnostica mediante exclusión, es decir, en el caso de que un sujeto se queje de dolor o molestia gastroentérica (epigastralgia o molestia epigástrica, pesadez gástrica, acidez gástrica, plenitud epigástrica, sensación extrema de plenitud tras una cantidad reducida de alimento, náusea, vómitos, etc.) durante un tiempo prolongado, pero sin evidencia de anormalidades estructurales ni siquiera tras el examen endoscópico, ultrasonografía abdominal, etc. La dispepsia se diagnostica generalmente basándose en los síntomas referidos por 65 el sujeto y ello provoca que el diagnóstico de la dispepsia resulte difícil. Además, la dificultad de dicho diagnóstico

impone cargas mentales y económicas sobre el paciente y retrasa el tratamiento apropiado, causando el deterioro de la calidad de vida (CdV) del paciente.

Por lo tanto, el desarrollo de un método fácil y altamente preciso para diagnosticar la dispepsia reducirá las cargas mentales y económicas sobre los pacientes de dispepsia y contribuirá en gran medida a su tratamiento.

Una de las causas principales de la dispepsia es la reducción de la función de vaciado gástrico y, por lo tanto, puede utilizarse una técnica para medir la función de vaciado gástrico en su diagnóstico. Sin embargo, los métodos convencionales para medir la función de vaciado gástrico presentan las desventajas siguientes. Son caros o invasivos, el sujeto se ve limitado durante un tiempo prolongado de manera que imponen una carga psicológica y física en el sujeto y la exactitud de la medición resulta insuficiente. Por ejemplo, entre los métodos convencionales para medir la función de vaciado gástrico los métodos isotópicos (por ejemplo la escintigrafía o similar) utilizan un isótopo radioactivo; en consecuencia, la administración de este tipo de método resulta complicada. Además, debido a que este tipo de método requiere una cara cámara de rayos γ, su utilización se encuentra restringida a instalaciones especiales. En el caso de un método de marcador impermeable a rayos X, el marcador no resulta excretado del estómago simultáneamente con el contenido de alimentos sino que por el contrario es excretado del estómago después de que haya sido excretado todo el contenido de alimentos; en consecuencia, no puede examinarse con exactitud la función real de vaciado gástrico. En el caso de un método de acetaminofeno existe un peligro de alergia farmacológica y daño hepático debido a los efectos secundarios del acetaminofeno; además, debido a que este fármaco está sometido a otros efectos en el cuerpo, tal como la absorción en el intestino delgado, la metabolización por el hígado, la excreción por los riñones y similares, la función de vaciado gástrico no puede examinarse con exactitud. Debido a que la concentración de acetaminofeno en la sangre se mide tras administrar acetaminofeno, resulta necesario el procedimiento invasivo de la recolección de sangre.

Además, también se han propuesto métodos tales como la medición del volumen endogástrico y la saburra mediante ondas ultrasónicas (un método de ultrasonidos) , la medición de la función de vaciado gástrico mediante IRM (método de obtención de imágenes de resonancia magnética) , la evaluación de la función motora gástrica mediante la medición con un electrogastrograma (electrogastrografía) y similares; sin embargo, dichos métodos presentan los problemas siguientes: (i) existen problemas en la exactitud del método diagnóstico, (ii) no existen criterios fijos, de manera que las evaluaciones varían según el evaluador, e (iii) el sujeto debe restringirse durante un periodo prolongado de tiempo, durante la realización del diagnóstico (documentos no de patente nº 3 y nº 4) .

El documento WO 97/35622 A1 describe una galleta adaptada para ser ingerida por un paciente para permitir la medición del vaciado gástrico. A la masa de galleta se le añadió antes del horneado, el alga Spirulina platensis cultivada en una atmósfera de 13CO2. Estos organismos unicelulares se afirma que se oxidan después de la digestión en el intestino delgado, produciendo un incremento detectable de 13CO2 en el aliento del paciente, que se muestrea y se representa gráficamente para permitir el diagnóstico de tasas anormales de vaciado gástrico.

Mattison et al. (Clin. Cancer Res. 12:549-555, 2006) han evaluado un ensayo de... [Seguir leyendo]

1. Composición para la utilización en un método para medir la función de vaciado gástrico, que comprende por lo menos un compuesto de pirimidina seleccionado de entre uracilo y timina como principio activo, estando marcado el compuesto de pirimidina con por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en 13C, 14C y 18O, convertido en CO2 marcado en el cuerpo y excretado en el aire espirado.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición contiene cualesquiera vehículos y/o aditivos 10 farmacéuticamente aceptables.

3. Composición según la reivindicación 2, en la que la composición es conformada en una forma sólida seleccionada de entre el grupo que consiste en comprimido, comprimido masticable, cápsula, píldora, polvos, partículas finas y gránulos.

4. Composición para la utilización en un método para el diagnóstico de la dispepsia, en la que la composición consiste en una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3.

5. Composición según la reivindicación 4, en la que la dispepsia está causada por una función de vaciado gástrico 20 insuficiente.

6. Método para medir la función de vaciado gástrico, que comprende: utilizar el aire espirado recogido de un sujeto que ha tomado oralmente una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como una muestra de ensayo; y medir in vitro la cantidad de CO2 marcado en la muestra de ensayo.

7. Método para medir la función de vaciado gástrico según la reivindicación 6, que comprende:

utilizar el aire espirado de un sujeto en el que se sospecha un descenso o una aceleración de la función de vaciado gástrico y que ha tomado oralmente una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como una muestra de ensayo;

medir in vitro la cantidad de CO2 marcado en la muestra de ensayo; y comparar el valor medido con la cantidad de CO2 marcado en el aire espirado recogido de un sujeto sano que ha tomado la misma composición.

8. Método para diagnosticar la dispepsia, que comprende: utilizar el aire espirado recogido de un sujeto que ha tomado oralmente la composición según la reivindicación 4

o 5, como una muestra de ensayo;

medir in vitro la cantidad de CO2 marcado en la muestra de ensayo; y medir la función de vaciado gástrico.

9. Método para diagnosticar la dispepsia según la reivindicación 8, que comprende:

utilizar el aire espirado recogido de un sujeto en el que se sospecha dispepsia y que ha tomado oralmente la composición según la reivindicación 4 o 5, como una muestra de ensayo;

medir in vitro la cantidad de CO2 marcado en la muestra de ensayo;

comparar el valor medido con la cantidad de CO2 marcado en el aire espirado recogido de un sujeto sano que ha tomado la misma composición; y medir la función de vaciado gástrico. 60

10. Método para diagnosticar la dispepsia según la reivindicación 8 o 9, en el que la dispepsia está causada por una función de vaciado gástrico insuficiente.

11. Método para medir un efecto de un tratamiento gastrointestinal en un sujeto, que comprende: 65

utilizar, como una muestra de ensayo, el aire espirado recogido de un sujeto que ha tomado oralmente la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 antes y después de llevar a cabo el tratamiento gastrointestinal; y comparar las cantidades del CO2 marcado excretado en el aire espirado antes y después del tratamiento gastrointestinal.

12. Método para evaluar un efecto farmacéutico de una medicina gastrointestinal o un efecto terapéutico en un sujeto, que comprende:

utilizar, como una muestra de ensayo, el aire espirado recogido de un sujeto que ha tomado oralmente la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 antes y después de administrar la medicina gastrointestinal al sujeto; y comparar las cantidades del CO2 marcado excretado en el aire espirado antes y después de la administración de la medicina gastrointestinal.

13. Método de medición según la reivindicación 12, en el que la medicina gastrointestinal afecta a la función motora del tubo digestivo. 20

14. Método de medición según la reivindicación 12, que se utiliza para medir el efecto farmacéutico de una medicina gastrointestinal o el efecto terapéutico en un paciente que sufre de dispepsia causada por una función de vaciado gástrico insuficiente.

15. Utilización de un compuesto de pirimidina seleccionado de entre uracilo y timina para producir un agente diagnóstico de dispepsia, estando marcado el compuesto de pirimidina con cualesquiera o ambos de los isótopos de C y O, convertido en un gas CO2 marcado isotópicamente en el cuerpo y excretado a continuación en el aire espirado.