Administración de un inhibidor parcial de la oxidación de ácidos grasos, tal como ranolazina, para el tratamiento de la diabetes.

Uso de un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

en la que:

R1,

R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, trifluorometilo, halo, alquiltio C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 o N-alquilamido opcionalmente sustituido, siempre que cuando R1 sea metilo, R4 no sea metilo;

o R2 y R3 formen juntos -OCH2O-;

R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo que tiene un grupo alquilo C1-4, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, halo, C1-4 alquitio, alquilsulfinilo C1-4, 15 alquilsulfonilo C1-4 o dialquilamino C1-4; o

R6 y R7 forman juntos -CH≥CH-CH≥CH-; o

R7 y R8 forman juntos -OCH2O-;

R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; y

W es oxígeno o azufre;

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o un isómero del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para

(i) tratar la diabetes en un mamífero,

(ii) reducir el nivel de HbA1c en plasma en un mamífero diabético, no diabético o prediabético,

(iii) reducir el nivel de glucosa en plasma en un mamífero diabético, no diabético o prediabético,

(iv) reducir el nivel total de colesterol en plasma en un mamífero diabético, no diabético o prediabético,

(v) retrasar la aparición de retinopatía diabética en un mamífero diabético, no diabético o prediabético, o

(vi) aumentar el nivel en plasma de colesterol de HDL en un mamífero diabético, no diabético o prediabético.

Administración de un inhibidor parcial de la oxidación de ácidos grasos, tal como ranolazina, para el tratamiento de la diabetes

Campo de la invención

Se proporcionan medios para tratar la diabetes, disminuir el nivel de HbA1c en plasma, los niveles de glucosa en plasma, y/o los niveles de colesterol total en plasma, a la vez que se aumentan los niveles de colesterol de HDL y se retrasa la aparición de retinopatía diabética en un mamífero diabético, prediabético o no diabético, a la vez que se minimizan los efectos secundarios no deseados.

Antecedentes

La diabetes mellitus es una enfermedad caracterizada por hiperglucemia; metabolismo alterado de lípidos, hidratos de carbono y proteínas; y un riesgo aumentado de complicaciones de enfermedades vasculares. La diabetes es un problema de salud pública en aumento, ya que se asocia con el aumento de la edad y la obesidad.

Hay dos tipos principales de diabetes mellitus: 1) Tipo I, también conocido como diabetes insulinodependiente (DMID) y 2) Tipo II, también conocido como diabetes insulinodependiente o no insulinodependiente (DMNID). Ambos tipos de diabetes mellitus se deben a cantidades insuficientes de insulina circulante y a la disminución en la respuesta de tejidos periféricos a la insulina:

La diabetes Tipo I es el resultado del fallo del cuerpo a la hora de producir insulina, la hormona que "desbloquea" las células del cuerpo, permitiendo que entre la glucosa y las alimente. Las complicaciones de la diabetes Tipo I incluyen enfermedad coronaria e infarto; retinopatía (enfermedad ocular); enfermedad renal (nefropatía); neuropatía (daño nervioso); así como mantenimiento de buena salud de la piel, de los pies y oral.

La diabetes Tipo II es el resultado de la incapacidad del cuerpo para producir suficiente insulina o la incapacidad de las células para usar la insulina que se produce de manera natural por el cuerpo. La afección en la que el cuerpo no es capaz de usar la insulina de manera óptima se denomina resistencia a la insulina. La diabetes Tipo II se acompaña normalmente de presión sanguínea elevada y esto puede contribuir a la enfermedad coronaria. En los pacientes con diabetes mellitus de Tipo II, el estrés, las infecciones y las medicaciones (tales como corticoesteroides) pueden conducir a niveles de azúcar en sangre muy elevados. Acompañada por deshidratación, la elevación de azúcar en sangre severa en los pacientes con diabetes de Tipo II puede conducir a un aumento en la osmolalidad de la sangre (estado hiperosmolar). Esta afección puede producir coma.

La insulina disminuye la concentración de glucosa en sangre estimulando la captación y el metabolismo de la glucosa por parte del tejido muscular y adiposo. La insulina estimula el almacenamiento de la glucosa en el hígado como glucógeno, y en tejido adiposo como triglicéridos. La insulina también promueve la utilización de la glucosa en el músculo para obtener energía. Por lo tanto, los niveles insuficientes de glucosa en la sangre, o una sensibilidad a la insulina disminuida, dan lugar a niveles excesivamente altos de glucosa y triglicéridos en la sangre.

Los síntomas tempranos de la diabetes no tratada se relacionan con niveles de azúcar en sangre elevados, y con la pérdida de glucosa en la orina. Los niveles elevados de glucosa en la orina pueden causar una mayor producción de orina y producir deshidratación. La deshidratación causa un aumento de la sed y consumo de agua. La incapacidad para utilizar la energía de la glucosa puede conducir a la pérdida de peso, a pesar de que aumente el apetito. Algunos pacientes diabéticos no tratados también se quejan de fatiga, náuseas y vómitos. Los pacientes con diabetes son propensos a desarrollar infecciones de la vejiga, la piel y zonas vaginales. Las fluctuaciones en los niveles de glucosa en sangre pueden producir visión borrosa. Los niveles de glucosa extremadamente elevados pueden producir letargía y coma (coma diabético).

La gente con niveles de glucosa entre normal y diabéticos tienen tolerancia impedida a la glucosa (IGT). Esta afección también se llama prediabetes o síndrome de resistencia a la insulina. La gente con IGT no tiene diabetes, pero tienen niveles de glucosa en sangre que son mayores de lo normal, pero no lo suficientemente altos como para ser diagnosticados de diabetes. Sus cuerpos producen más y más insulina, pero porque los tejidos no responden a esta, sus cuerpos no pueden usar el azúcar de manera adecuada. Estudios recientes han demostrado que la IGT en sí misma puede ser un factor de riesgo para desarrollar enfermedad coronaria. Se estima que la gente con prediabetes tiene 1,5 veces más riesgo de enfermedad cardiovascular en comparación con gente con niveles normales de glucosa en sangre. La gente con diabetes tiene de 2 a 4 veces más riesgo de enfermedad cardiovascular.

Los niveles elevados de glucosa y triglicéridos en sangre producen un espesamiento de la membrana capilar basal, que da como resultado un estrechamiento progresivo de la luz de los vasos. Las vasculopatías dan lugar a un aumento de afecciones, tales como retinopatía diabética, que pueden dar como resultado ceguera, enfermedad coronaria, glomerulonecrosis intercapilar, neuropatía, y ulceración y gangrena de las extremidades.

Los efectos tóxicos de niveles de glucosa en sangre excesivos incluyen la glucosilación de las células y tejidos. Los productos glucosilados se acumulan en los tejidos y pueden producir proteínas reticuladas, las cuales se llaman productos finales de glucosilación avanzada. Es posible que la glucosilación no enzimática sea directamente responsable de la expansión de la matriz vascular y las complicaciones vasculares de la diabetes. Por ejemplo, la glucosilación del colágeno da como resultado una reticulación excesiva, dando lugar a vasos ateroscleróticos. También, la captación de proteínas glucosiladas por parte de macrófagos estimula la secreción de citocinas proinflamatorias por estas células. Las citocinas activan o inducen casacas degradativas y p rol iterativas en células mesenquimales y endoteliales, respectivamente.

La glucosilación de la hemoglobina proporciona un método conveniente para determinar un índice integrado del estado glucémico. El nivel de proteínas glucosiladas refleja el nivel de glucosa durante un periodo de tiempo y es la base de un ensayo citado como el ensayo de hemoglobulina A1 (HbA1c).

HbA1c refleja una media ponderada de los niveles de glucosa en sangre durante los 12 días anteriores; la glucosa en sangre los 3 días anteriores contribuye a aproximadamente el 5 % del resultado final en el ensayo de HbA1c. El ensayo para A1c (también conocido como HbA1c, glucohemoglobina, o hemoglobina glucosada) indica cómo se ha controlado la diabetes durante los últimos meses. Cuanto más próximo esté A1c al 6 %, mejor habrá sido el control de la diabetes. Porcada aumento de 3 mg/dl en la glucosa en sangre de A1c, hay un aumento del 1 % en A1c, y el riesgo de complicaciones aumenta.

Otra explicación para los efectos tóxicos de la hiperglucemia incluye la formación de sorbitol. La glucosa intracelular se reduce a su alcohol de azúcar correspondiente, sorbitol, mediante la enzima aldosa reductasa; la velocidad de producción de sorbitol se determina por la concentración de glucosa ambiente. Por lo tanto, los tejidos tales como lentes, retina, pared arterial y células de Schwann de los nervios periféricos tienen elevadas concentraciones de sorbitol.

La hiperglucemia también deteriora la función de los tejidos neurales ya que la glucosa compite con el mioinositol, lo que da como resultado una reducción de las concentraciones celulares y, por consiguiente, una función de los nervios alterada y neuropatía.

Los niveles elevados de triglicéridos también son una consecuencia de la deficiencia de insulina. Los niveles altos de triglicéridos también se asocian con enfermedad vascular.

Por lo tanto, controlar los niveles de glucosa y triglicéridos en sangre es una meta terapéutica deseable. Se conocen un número de agentes antihiperglucémicos. Las medicaciones que aumentan la producción de insulina por parte del páncreas incluyen sulfonilureas (incluyendo clorpropamida [Orinase®], tolbutamida [Tolinase®], gliburida [Micronase®], glipizida [Glucotrol®], y glimepirida [Amaryl®]) y meglitinidas (incluyendo reparglinida [Prandin®] y nateglinida [Starlix®]). Las medicaciones que disminuyen la cantidad de glucosa producida por el hígado incluyen biguanidas (incluyendo metformina [Glucophage®]). Las medicaciones que aumentan la sensibilidad de las células a la insulina incluyen tiazolidindionas (incluyendo troglitazona [Resulin®], pioglitazona [Actos®] y rosiglitazona [Avandia®]). Las... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de Fórmula I:

en la que:

R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, ciano, trifluorometilo, halo, alquiltio C1-4, alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo Ci-4 o N-alquilamido opcionalmente sustituido, siempre que cuando R1 sea metilo, R4 no sea metilo; o R2 y R3 formen juntos -OCH2O-;

R6, R7, R8, R9 y R1 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo que tiene un grupo alquilo Ci_4, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo Ci_4, alcoxi Ci-4, trifluorometilo, halo, Ci_4 alquitio, alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo Ci-4 o dialquilamino Ci_4; o R6 y R7 forman juntos -CH=CH-CH=CH-; o R7 y R8 forman juntos -OCH2O-;

R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci_4; y W es oxígeno o azufre;

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o un isómero del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para

(i) tratar la diabetes en un mamífero,

(ii) reducir el nivel de HbA1c en plasma en un mamífero diabético, no diabético o prediabético,

(iii) reducir el nivel de glucosa en plasma en un mamífero diabético, no diabético o prediabético,

(iv) reducir el nivel total de colesterol en plasma en un mamífero diabético, no diabético o prediabético,

(v) retrasar la aparición de retinopatía diabética en un mamífero diabético, no diabético o prediabético, o

(vi) aumentar el nivel en plasma de colesterol de HDL en un mamífero diabético, no diabético o prediabético.

2. El uso de la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula I, es ranolacina, que se denomina N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2- hidroxi-3-(2-metoxifenoxi) propilj-1-piperazinacetamida, en forma de una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica para tratar la diabetes en un mamífero está en forma de una formulación de liberación inmediata.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica para tratar la diabetes en un mamífero está en forma de una formulación de liberación sostenida.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición para tratar la diabetes en un mamífero está en forma de una formulación que tiene aspectos de liberación tanto inmediata como sostenida.

6. El uso de la reivindicación 4, en el que el compuesto de Fórmula I es ranolazina.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que la formulación de liberación sostenida comprende:

8. El uso de la reivindicación 7, en el que la formulación de liberación sostenida comprende:

9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el mamífero es un ser humano.