Adhesivos médicos para cortar hemorragias graves y sellar fugas.

Formulaciones que comprenden

A) prepolímeros con funcionalidad isocianato obtenibles a partir de

A1) isocianatos alifáticos y

A2) polioles con pesos moleculares promedio en número de ≥

400 g/mol y funcionalidades OH medias de 2 a 6,

B) un componente endurecedor que comprende

B1) ésteres de ácido aspártico con funcionalidad amino de Fórmula general (I)**Fórmula**

en la que

X es un resto orgánico con valencia n que se obtiene mediante eliminación de los grupos amino primarios de una amina con valencia n,

R1, R2 son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno con actividad Zerewitinoff y

n es un número entero de al menos 2

y dado el caso

B2) cargas orgánicas que presentan una viscosidad medida según DIN 53019 a 23 ºC en el intervalo de 10 a 6000 mPas y

C) dado el caso productos de reacción de prepolímeros con funcionalidad isocianato de acuerdo con la definición del componente A) con ésteres de ácido aspártico de acuerdo con el componente B1) y/o cargas orgánicas de acuerdo con el componente B2) para el uso para cortar la salida de sangre o líquidos tisulares o para el uso del cierre de fugas en tejidos celulares.

Adhesivos médicos para cortar hemorragias graves y sellar fugas

La presente invención se refiere a adhesivos novedosos que endurecen rápidamente a base de prepolímeros de poliisocianato hidrófilos para el empleo en la asistencia médica de emergencia para cortar hemorragias graves y sellar fugas.

En el mercado están disponibles diversos materiales que se emplean como adhesivos tisulares. A esto pertenecen los cianoacrilatos Dermabond® (2-cianoacrilato de octilo) e Histoacryl Blue® (cianoacrilato de butilo). Para una adhesión eficaz de los cianoacrilatos, la condición son bases secas. En caso de hemorragias intensas, el adhesivo falla.

Como alternativa a los cianoacrilatos están disponibles adhesivos biológicos tales como, por ejemplo, BioGlue®, una mezcla de glutaraldehído y albúmina sérica bovina, diversos sistemas basados en colágeno y gelatina (FloSeal®) así como los adhesivos de fibrina (Tissucol). Estos sistemas sirven en primera línea para cortar hemorragias (hemostasia). Además de los elevados costes, los adhesivos de fibrina se caracterizan por un poder adhesivo relativamente débil y una rápida degradación, de tal manera que los mismos se pueden usar solo en caso de lesiones de menor tamaño sobre tejido no tensado. Los sistemas basados en colágeno y gelatina, tales como FloSeal®, sirven exclusivamente para la hemostasia. Además, ya que la fibrina y la trombina se obtienen de material humano, el colágeno y gelatina de material animal, en sistemas biológicos siempre existe el riesgo de una infección. Los materiales biológicos además se tienen que almacenar refrigerados, de tal manera que no es posible un empleo en la asistencia médica de emergencia, tal como, por ejemplo, en zonas de catástrofes, en intervenciones militares, etc. Aquí está disponible para el tratamiento de heridas traumáticas QuikClot® o QuikClot ACS+ que es un granulado mineral que en caso de emergencia se introduce en la herida y allí conduce, mediante retirada de agua, a la coagulación. En el caso de QuikClot®, esto es una reacción muy exotérmica que conduce a quemaduras. QuikClot® ACS+ es una gasa en la que está incluida la sal. Para cortar la hemorragia, el sistema se tiene que presionar fuertemente sobre la herida.

A la posible aplicación de prepolímeros de poliuretano como hemostático se hace referencia en los artículos "Isocyanate-terminated urethane prepolymeras bioadhesive material: evaluation of bioadhesion and biocompatibility, in vitro and in vivo assays" (Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition (21), 12(7), 77-719) y "Development of a biodegradable bioadhesive containing urethane groups" (Journal of Materials Science: Materials in Medicine (28), 19(1), 111-12).

Ahora se ha encontrado que se pueden emplear formulaciones de prepolímeros de poliuretano hidrófilos especiales y agentes de endurecimiento con funcionalidad amino de forma excelente como hemostático para cortar hemorragias. Además, las formulaciones presentan una propiedad adhesiva ventajosa, de tal manera que además de cortar la hemorragia se consigue al mismo tiempo fijar la película formada por la formulación sobre el punto lesionado. Además, por ello, en particular en caso de lesiones de mayor tamaño se pueden volver a unir trozos de tejido y fijarse, lo que es ventajoso para el proceso de cicatrización.

El objeto de la presente Invención son formulaciones que comprenden

A) prepolímeros con funcionalidad isocianato obtenibles a partir de

A1) ¡soclanatos allfátlcos y

A2) polloles con pesos moleculares promedio en número de > 4 g/mol y funcionalidades OH medias de 2 a 6,

B) un componente endurecedor que comprende

B1) ésteres de ácido aspártico con funcionalidad amino de Fórmula general (I)

r h

X-----N-E-rnnR

H

)

en la que

X es un resto orgánico con valencia n que se obtiene mediante eliminación de los grupos amino

primarios de una amina con valencia n,

R-i, R2 son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno con actividad Zerewitinoff y

n es un número entero de al menos 2

y

B2) dado el caso cargas orgánicas que presentan una viscosidad medida según DIN 5319 a 23 °C en el intervalo de 1 a 6 mPas y

C) dado el caso productos de reacción de prepolímeros con funcionalidad isocianato de acuerdo con la definición del componente A) con ásteres de ácido aspártico de acuerdo con el componente B1) y/o cargas orgánicas de acuerdo con el componente B2) para el uso para cortar la salida de sangre (hemostático) o líquidos tisulares o para el uso del cierre de fugas en tejidos celulares.

Asimismo, un objetivo de la presente invención es el uso de las formulaciones que se han mencionado anteriormente para la producción de un agente para cortar la salida de sangre (hemostático) o líquidos tisulares o para el cierre de fugas en tejidos celulares.

El corte esencial para la invención de la salida de líquido o sangre o el cierre de fugas en tejidos tisulares se puede llevar a cabo tanto in vivo como in vitro.

Para la definición de hidrógeno con actividad Zerewitinoff se hace referencia a Rómpp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart. Preferentemente, por grupos con hidrógeno con actividad Zerewitinoff se entiende OH, NH

o SH.

Por tejido o tejido celular en el marco de la presente invención se entienden conjuntos celulares que están compuestos de células con la misma forma y rendimiento tales como tejidos de cobertura (piel), tejido epitelial, miocardio, tejido conectivo o de soporte, músculos, nervios y cartílago. A esto pertenecen, entre otras cosas, también todos los órganos estructurados a partir de conjuntos de células tales como hígado, riñón, pulmón, corazón, etc.

Los prepolímeros con funcionalidad isocianato empleados en A) se pueden obtener mediante reacción de isocianatos con polioles con funcionalidad hidroxi, dado el caso con adición de catalizadores así como coadyuvantes y aditivos.

En A1) se pueden emplear como isocianatos, por ejemplo, di- o triisocianatos alifáticos o cicloalifáticos monoméricos tales como 1,4-butllendüsoclanato (BDI), 1,6-hexametilendiisocianato (HDI), ¡soforonadllsoclanato (IPDI), 2,2,4- y/o 2,4,4-trimetilhexametilendiisocianato, los bis-(4,4-¡soc¡anatociclohex¡l)-metanos isoméricos o sus mezclas de contenido de isómeros discrecional, 1,4-ciclohexilendiisocianato, 4-¡socianatomet¡l-1,8-octanod¡¡soc¡anato (nonan- trüsocianato), así como alqu¡l-2,6-düsoc¡anatohexanoatos (lisinadiisocianato) con grupos alquilo C1-C8.

Además de los isocianatos monoméricos que se han mencionado anteriormente se puede emplear también sus productos secundarios de mayor peso molecular con estructura de uretdiona, isocianurato, uretano, alofanato, biuret, ¡minooxadiazindiona u oxadlazlntrlona así como sus mezclas.

Preferentemente se emplean en A1) isocianatos del tipo que se ha mencionado anteriormente con grupos isocianato unidos exclusivamente de forma alifática o clcloallfátlca o sus mezclas.

Los isocianatos o mezclas de isocianatos empleados en A1) tienen, preferentemente, una funcionalidad de NCO media de 2 a 4, de forma particularmente preferente de 2 a 2,6 y, de forma muy particularmente preferente, de 2 a 2,4.

En una forma realización particularmente preferente se emplea en A1) hexametilendiisocianato.

Para la estructuración del prepolímero, en A2) se pueden emplear básicamente todos los compuestos polihidroxi conocidos en sí por el experto con dos o más funciones OH por molécula. Estos pueden ser, por ejemplo, pollolésteres, pollacrllatopolioles, poliuretanopolloles, policarbonatopolioles, polioléteres, pollésterpoliacrilatopolioles, poMuretanopollacrlIatopoMoles, poliuretanopollolésteres, poliuretanopolioléteres, poliuretanopollcarbonato-polioles, poliésterpolicarbonato polioles o sus mezclas discrecionales.

Los polioles empleados en A2) tienen preferentemente una funcionalidad OH media de 3 a 4.

Además, los polioles empleados en A2) tienen preferentemente un peso molecular promedio en número de 4 a 2 g/mol, de forma particularmente de 2 a 1 g/mol y, de forma muy particularmente preferente, de 4 a 85.

Los polioléteres son, preferentemente, poliéteres de poli(óxido de alquileno) a base de óxido de etileno y dado el caso óxido de propileno.

Estos polioléteres se basan preferentemente en moléculas iniciadoras difuncionales o de mayor funcionalidad, tales como alcoholes o aminas bifuncionales o de mayor funcionalidad.

Son ejemplos de tales iniciadores agua (comprendido como diol), etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, glicerol, TMP, sorbitol,... [Seguir leyendo]

1. Formulaciones que comprenden

A) prepolímeros con funcionalidad isocianato obtenibles a partir de A1) isocianatos alifáticos y

A2) polioles con pesos moleculares promedio en número de > 4 g/mol y funcionalidades OH medias de 2 a 6,

B) un componente endurecedor que comprende

B1) ásteres de ácido aspártico con funcionalidad amino de Fórmula general (I)

X

H i

N-C-COOR,

H I 1

C-COOR,

H2

Jn

(I)

en la que

X es un resto orgánico con valencia n que se obtiene mediante eliminación de los grupos amino primarios de una amina con valencia n,

R-i, R2 son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno con actividad Zerewitinoff y

n es un número entero de al menos 2

y dado el caso

B2) carqas orqánicas que presentan una viscosidad medida según DIN 5319 a 23 °C en el intervalo de 1 a 6 mPas y

C) dado el caso productos de reacción de prepolímeros con funcionalidad isocianato de acuerdo con la definición del componente A) con ásteres de ácido aspártico de acuerdo con el componente B1) y/o cargas orgánicas de acuerdo con el componente B2) para el uso para cortar la salida de sangre o líquidos tisulares o para el uso del cierre de fugas en tejidos celulares.

2. Uso de formulaciones que comprenden

A) prepolímeros con funcionalidad isocianato obtenibles a partir de

A1) isocianatos alifáticos y

A2) polioles con pesos moleculares promedio en número de > 4 g/mol y funcionalidades OH medias de 2 a 6,

B) un componente endurecedor que comprende

B1) ásteres de ácido aspártico con funcionalidad amino de Fórmula general (I)

X

H

C-COOR, I 1

C-COOFL H2

(I)

en la que

X es un resto orgánico con valencia n que se obtiene mediante eliminación de los grupos amino primarios de una amina con valencia n,

Ri, R2 son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno con actividad Zerewitinoff y

n es un número entero de al menos 2

y dado el caso

B2) cargas orgánicas que presentan una viscosidad medida según DIN 5319 a 23 °C en el intervalo de 1 a 6 mPas y

C) dado el caso productos de reacción de prepolímeros con funcionalidad isocianato de acuerdo con la definición 5 del componente A) con ásteres de ácido aspártico de acuerdo con el componente B1) y/o cargas orgánicas de

acuerdo con el componente B2) para la preparación de un agente para cortar la salida de sangre o líquidos tisulares o para el cierre de fugas en tejidos celulares.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque los polioles empleados en A2) presentan pesos moleculares promedio en número de 4 a 85 g/mol.

4. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, caracterizado porque en A2) se emplean poliéteres de poli(óxido

de alquileno).

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el poliéter de poli(óxido de alquileno) presenta un contenido de unidades basadas en óxido de etileno del 6 al 9 % en relación con la cantidad contenida en total de unidades de óxido de alquileno.

6. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque como cargas orgánicas del

componente B2) se emplean polioléteres.

7. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque se trata de un adhesivo tisular para tejido humano o animal.

8. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque se trata de una aplicación in vivo.