Adhesivo médico para detener hemorragias.

Sistema de poliurea que comprende

como componente A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse mediante reacción de isocianatos alifáticos A1)

con polioles A2),

como componente B) compuestos con funcionalidad amino de la fórmula general (I)**Fórmula**

en la que

X es un resto orgánico que contiene una función amino secundaria,

Y es un resto orgánico que contiene un grupo amino terciario que no presenta ningún hidrógeno con actividad de Zerewitinoff,

R1 es un resto CH2-COOR3, en el que R3 es un resto orgánico que no presenta ningún hidrógeno con actividad de Zerewitinoff, un resto alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, un resto ciclopentilo, un resto ciclohexilo o H,

R2 es un resto orgánico que no presenta ningún hidrógeno con actividad de Zerewitinoff,

a es 1 o 2,

b es 1 o 2,

y a + b es ≥ 2 o 3.

Adhesivo médico para detener hemorragias La presente invención se refiere a un sistema de poliurea, en particular para detener hemorragias, así como a un sistema de dosificación para el sistema de poliurea según la invención.

Están disponibles en el mercado diversos materiales que se usan como adhesivos para tejidos. A los mismos pertenecen los cianoacrilatos Dermabond® (2-cianoacrilato de octilo) e Histoacr y l Blue® (cianoacrilato de butilo) . El requisito para un pegado eficaz de los cianoacrilatos es, de todas las maneras, un sustrato seco. En caso de hemorragias fuertes los adhesivos de este tipo no funcionan.

Como alternativa a los cianoacrilatos se encuentran a disposición adhesivos biológicos tales como, por ejemplo, BioGlue®, una mezcla de glutaraldehído y albúmina de suero bovino, diversos sistemas basados en colágeno y gelatina (FloSeal®) , así como adhesivos de fibrina (Tissucol) . Estos sistemas se usan principalmente en la detención de hemorragias (hemostasia) . Además de por un alto coste, los adhesivos de fibrina se caracterizan por una fuerza adhesiva relativamente baja y una degradación rápida, de modo que solo pueden usarse en heridas pequeñas en tejido no tensado. Los sistemas basados en colágeno y gelatina tales como FloSeal® se usan exclusivamente para la hemostasia. Además, existe siempre el riesgo de una infección con sistemas biológicos, dado que la fibrina y la trombina se obtienen a partir de material humano y el colágeno y la gelatina a partir de material animal. Los materiales biológicos, además, deben almacenarse en frío, de modo no es posible su uso en caso de atención urgente tal como, por ejemplo, en zonas afectadas por catástrofes, en caso de movilización militar, etc. Para el tratamiento de heridas traumáticas, se encuentran a disposición, a este respecto, QuikClot® o QuikClot ACS+, que es un granulado mineral que se aplica en la herida en situaciones de emergencia y en la misma produce la coagulación mediante la eliminación de agua. En el caso de QuikClot®, esta es una reacción fuertemente exotérmica que provoca quemaduras. El QuikClot ACS+ es una gasa en la que está embebida la sal. El sistema debe presionarse fijamente sobre la herida para lograr la hemostasia.

Por el documento EP 2 275 466 A1 se conoce la fabricación y el uso de sistemas de poliurea como adhesivos para tejidos. Los sistemas divulgados en el mismo comprenden un éster de ácido aspártico con funcionalidad amino y un prepolímero con funcionalidad isocianato. Adicionalmente está presente una amina terciaria. Esta se usa para aumentar la velocidad de endurecimiento del sistema de poliurea, dado que esto es de gran importancia particularmente en el uso para la hemostasia. Los sistemas de poliurea descritos pueden usarse como adhesivos de tejidos para cerrar heridas en estructuras celulares humanas y animales. A este respecto, se logra un buen resultado adhesivo. De todas las maneras, en los sistemas descritos en el documento EP 2 275 466 A1 existe el riesgo de que al menos una parte de la amina usada para acelerar el endurecimiento se pueda eluir en el organismo. Con ello pueden aparecer efectos biológicos no deseados.

En el documento WO2010/006714 A1 se describe en sistemas de poliurea que comprenden al menos dos componentes. A este respecto se trata de un éster de ácido aspártico con funcionalidad amino y un prepolímero con funcionalidad isocianato. Los sistemas de poliurea de 2 componentes descritos pueden usarse para detener hemorragias, pudiendo detenerse el flujo de sangre dentro de un periodo de minuto y medio a dos minutos. Es deseable, no obstante, para muchas heridas, poder lograr una hemostasia en un periodo claramente inferior, para reducir de este modo la pérdida de sangre y aumentar las esperanzas de vida del paciente. Simultáneamente es importante, también, que el sistema de poliurea sea fácil de aplicar por parte del usuario, es decir, su tiempo de manipulación es claramente superior al tiempo de endurecimiento.

Un objetivo de la invención era, por lo tanto, proporcionar un sistema de poliurea que posibilite una detención de la hemorragia particularmente rápida y que no exista con el mismo el riego de una liberación de aminas de bajo peso molecular.

Este objetivo se logra según la invención mediante un sistema de poliurea que comprende como componente A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse mediante reacción de isocianatos alifáticos A1) con polioles A2) que pueden presentar particularmente un peso molecular promedio en número 400 g/mol y una funcionalidad OH promedio de 2 a 6, como componente B) compuestos con funcionalidad amino de la fórmula general (I)

** (Ver fórmula) **

en la que

X

es un resto orgánico que contiene una función amino secundaria, Y es un resto orgánico que contiene un grupo amino terciario que no presenta ningún hidrógeno con actividad de Zerewitinoff, R1 es un resto CH2-COOR3, en el que R3 es un resto orgánico que no presenta ningún hidrógeno con actividad de Zerewitinoff, es un resto alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, un resto ciclopentilo, un resto ciclohexilo o H, R2 es un resto orgánico que no presenta ningún hidrógeno con actividad de Zerewitinoff, a es 1 o 2, b es 1 o 2, y a + b es = 2 o 3. El sistema de poliurea según la invención se caracteriza porque también en presencia de cantidades grandes de líquido puede detener la hemorragia y, sin embargo, presenta un tiempo de manipulación de aproximadamente 3 min. En presencia de cantidades reducidas de líquido el sistema actúa como un pegamento de tejidos que pega y también obtura las heridas.

Dado que el sistema según la invención tampoco contiene ninguna amina de bajo peso molecular unida a la red polimérica, no existe el riesgo de que los compuestos de este tipo se eluyan y, con ello, se puedan liberar en el organismo.

Para la definición de hidrógeno con actividad de Zerewitinoff remítase a Römpp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart. Preferentemente por grupos con hidrógeno con actividad de Zerewitinoff se entiende OH, NH o SH. Según una forma de realización preferente del sistema de poliurea según la invención, X es un resto de la fórmula (II)

** (Ver fórmula) **

en la que R4, R5 en cada caso independientemente uno de otro o simultáneamente son un resto orgánico que no presenta ningún hidrógeno con actividad de Zerewitinoff.

Es particularmente preferente, a este respecto, cuando R4, R5 en cada caso independientemente uno de otro o simultáneamente son un resto orgánico saturado, lineal o ramificado, dado el caso también sustituido en la cadena con heteroátomos, en particular un resto hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, alifático, C1 a C10, preferentemente C2 a C8, de modo particularmente preferente C2 a C6 y de modo muy particularmente preferente un resto metilo, etilo, propilo o butilo.

Según otra forma de realización preferente de la invención está previsto que Y sea un resto orgánico de la fórmula general (III)

** (Ver fórmula) **

en la que R6, R7 en cada caso independientemente uno de otro o simultáneamente son un resto orgánico que no presenta ningún hidrógeno con actividad de Zerewitinoff.

A este respecto es particularmente presente cuando R6, R7 en cada caso independientemente uno de otro o simultáneamente son un resto metilo, etilo o propilo.

También es ventajoso un sistema de poliurea que comprende un compuesto de la fórmula (I) en la que los restos R1, R2 y dado el caso R3 en cada caso independientemente uno de otro o simultáneamente son un resto orgánico lineal o ramificado C1 a C 10, preferentemente C1 a C8, de modo particularmente preferente C2 a C6, de modo muy particularmente preferente C2 a C4 y especialmente un resto hidrocarburo alifático. Los ejemplos de restos particularmente adecuados son metilo, etilo, propilo y butilo.

Los prepolímeros con funcionalidad isocianato A) se pueden obtener mediante reacción de poliisocianatos A1) con polioles A2) dado el caso con la adición de catalizadores, así como de coadyuvantes y aditivos.

Como poliisocianatos A1) pueden usarse, por ejemplo, di-o triisocianatos monoméricos alifáticos o cicloalifáticos tales como 1, 4-butilendiisocianato (BDI) , 1, 6-hexametilendiisocianato (HDI) , isoforondiisocianato (IPDI) , 2, 2, 4-y/o 2, 4, 4-trimetilhexametilendiisocianato, los bis- (4, 4-isocianatociclohexil) -metano isoméricos o sus mezclas de contenido isomérico discrecional, 1, 4-ciclohexilendiisocianato, 4-isocianatometil-1, 8-octanodiisocianato (nonanotriisocianato) , 6-isocianatocaproato de 2-isocianatoetilo, así como 2, 6-diisocianatohexanoato de alquilo (lisinadiisocianato) con grupos alquilo C1-C8.

1. Sistema de poliurea que comprende como componente A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse mediante reacción de isocianatos alifáticos A1) con polioles A2) , como componente B) compuestos con funcionalidad amino de la fórmula general (I)

** (Ver fórmula) **

en la que X es un resto orgánico que contiene una función amino secundaria, Y es un resto orgánico que contiene un grupo amino terciario que no presenta ningún hidrógeno con actividad de Zerewitinoff, R1 es un resto CH2-COOR3, en el que R3 es un resto orgánico que no presenta ningún hidrógeno con actividad de Zerewitinoff, un resto alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, un resto ciclopentilo, un resto ciclohexilo o H, 15 R2 es un resto orgánico que no presenta ningún hidrógeno con actividad de Zerewitinoff, a es 1 o 2, b es 1 o 2, y a + b es = 2 o 3.

2. Sistema de poliurea según la reivindicación 1, caracterizado porque X es un resto de la fórmula (II)

en la que R4, R5 en cada caso independientemente uno de otro o simultáneamente son un resto orgánico que no presenta ningún hidrógeno con actividad de Zerewitinoff.

3. Sistema de poliurea según la reivindicación 2, caracterizado porque R4, R5 en cada caso independientemente uno de otro o simultáneamente son un resto orgánico saturado, lineal o ramificado, dado el caso también sustituido en la cadena con heteroátomos.

4. Sistema de poliurea según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Y es un resto orgánico de la fórmula general (III)

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

en la que

R6, R7 en cada caso independientemente uno de otro o simultáneamente son un resto orgánico que no presenta ningún hidrógeno con actividad de Zerewitinoff.

5. Sistema de poliurea según la reivindicación 4, caracterizado porque R6, R7 en cada caso independientemente uno de otro o simultáneamente son un resto metileno, etileno, propileno, butileno, metilo, etilo o propilo.

6. Sistema de poliurea según una de las reivindicacioens 1 a 5, caracterizado porque los restos R1, R2 y dado el caso R3 en cada caso independientemente uno de otro o simultáneamente son un resto C1 a C10 lineal o ramificado.

7. Sistema de poliuea según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque los polioles A2) contienen poliesterpolioles y/o poliesterpolioleterpolioles y/o polieterpolioles y particularmente poliesterpolioleterpolioles y/o polieterpolioles con una proporción de óxido de etileno entre el 60 y el 90 % en peso.

8. Sistema de poliurea según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque los polioles A2) presentan un peso molecular promedio en número de 4000 a 8500 g/mol.

9. Sistema de poliurea según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque como componente C) comprende cargas orgánicas.

10. Sistema de poliurea según la reivindicación 9, caracterizado porque las cargas orgánicas son compuestos con funcionalidad hidroxi.

11. Sistema de poliurea según la reivindicación 10, caracterizado porque los compuestos con funcionalidad 20 hidroxi son polieterpolioles.

12. Sistema de poliurea según las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porque los compuestos con funcionalidad hidroxi presentan una funcionalidad OH promedio de 1, 5 a 3.

13. Sistema de poliurea según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque como componente D) comprende compuestos farmacológicamente activos.

14. Sistema de poliurea según una de las reivindicaciones 1 a 13 para sellar, unir, pegar u obturar tejidos celulares, para detener hemorragias o el escape de líquidos tisulares o para sellar fugas en tejidos celulares.

15. Sistema de dosificación con dos cámaras para un sistema de poliurea según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque en una cámara está presente el componente A) y en la otra cámara está presente el componente B) , así como dado el caso los componentes C) y D del sistema de poliurea.