ACTIVIDAD ANTIPARASITARIA DE ESCUARAMIDAS.

Actividad antiparasitaria de escuaramidas.

La presente invención se refiere a la síntesis y uso de compuestos de base escuaramida para el tratamiento de enfermedades de origen parasitario como son la Tripanosomiasis americana también conocida como enfermedad de Chagas o la Leishmaniasis.

La presente invención se refiere a la síntesis y uso de compuestos de base escuaramida para el tratamiento de enfermedades de origen parasitario como son la Tripanosomiasis americana también conocida como enfermedad de Chagas o la Leishmaniasis.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Las enfermedades olvidadas (Neglecteddiseases) son enfermedades que afectan a millares de personas en todo el mundo, pero que no disponen de tratamientos eficaces o adecuados. En su mayoría se trata de enfermedades tropicales infecciosas que afectan fundamentalmente a la población más pobre, como por ejemplo la Leishmaniasis y la enfermedad de Chagas, que ocasionan un impacto devastador en la humanidad. Estas enfermedades infecciosas están causadas por parásitos protozoarios que afectan especialmente a los países menos desarrollados, representando un problema grave de salud pública en el mundo. Se estima que casi el 50% de la población mundial está expuesta a este riesgo de contraer estas infecciones, y que aproximadamente 500 millones de personas sufren cada año patologías relacionadas con este tipo de enfermedades.

En la actualidad no existe tratamiento eficaz frente a estas enfermedades olvidadas, ya que, son de larga duración y algunos son de obligada administración parenteral o intravenosa, además de tener una elevada toxicidad (pancreatitis y toxicidad cardiovascular) con lo que pueden conllevar un efecto letal. Con lo que, se acentúa el problema sanitario al no haber terapias efectivas o la resistencia a los pocos fármacos accesibles existentes.

La enfermedad de Chagas está causada por el protozoo hemoflagelado Trypanosoma cruzi que se transmite de forma natural a través de las deyecciones de una chinche triatomina hematófaga (Hemipterareduviidae). Otras vías de transmisión son por transfusión de sangre infectada, el trasplante de órganos e incluso de madres a hijos

mediante el embarazo y la lactancia, o por vía oral a través de alimentos contaminados. En esta enfermedad se distinguen dos fases, la fase aguda en la que el parásito se multiplica activamente dentro de las células del hospedador y se detectan altos niveles de parasitemia en sangre; y la fase crónica, que desarrollan el 30% de los infectados, en la que el nivel de parasitemia se reduce a niveles subpatentes en sangre pero los parásitos forman pseudoquistes en diferentes órganos como corazón, esófago y colón, ocasionando cardiopatías, megasíndromes digestivos. Se trata de una enfermedad endémica en la mayor parte de América Latina y se ha clasificado por la WHO como la tercera enfermedad tropical más extendida después de la malaria y la esquistosomiasis. Se ha estimado que alrededor de 100 millones de personas están en peligro de ser infectadas y que hay entre 15 y 20 millones de personas infectadas. 50,000 personas mueren cada año como resultado de la infección de este parásito.

Desafortunadamente, el tratamiento para la enfermedad de Chagas utilizado en la actualidad es muy limitado y no se ha desarrollado una vacuna efectiva. Los agentes terapéuticos desarrollados hasta la actualidad se basan en estructuras nitro- heterocíclicas como el nitrofurano (nifurtimox) o el derivado del nitroimidazol (benznidazol). Tanto el nifurtimox como el benznidazol solo son efectivos frente a la fase aguda de la enfermedad, demostrando tener una eficacia muy limitada en la fase crónica. Además son muy tóxicos y causan efectos secundarios severos como pancreatitis y toxicidad cardiaca.

La leishmaniasis, causada por la infección de diferentes especies de protozoos del género Leishmania es una enfermedad cosmopolita. Alrededor de 20 millones de personas padecen esta enfermedad, la cual se transmite a través de la picadura de dípteros del género Phlebotomus o Lutzomyia. La leishmaniasis se puede presentar en diferentes manifestaciones clínicas: visceral, cutánea o mucocutánea, siendo la visceral la forma más grave de la enfermedad.

El tratamiento de la leishmaniasis es complicado y además, esta enfermedad presenta una morbilidad sustancial por lo que a menudo se requieren terapias expeditivas. En la leishmanaiosis se utilizan desde hace más de 70 años derivados pentavalentes del antimonio como: Estibogluconato sódico (Pentostan) o la Meglumina antimoniato (Glucantime). Otros medicamentos utilizados son: Anfotericina B (AmBiosome®) que

se administra durante un máximo de 10 días y no presentan toxicidad pero, es sumamente caro (1,500 a 2,400$ por tratamiento); la miltefosina que de administración oral pero el tratamiento dura 4 semanas y tiene restricciones de uso para gestantes y niños; la pentamidina y el Ketoconazol. Este problema se agrava dado que las infecciones repetidas de la población o los tratamientos inefectivos han ocasionado la resistencia de los parásitos a estas terapias.

Por lo tanto, resulta necesario obtener nuevos agentes terapéuticos más efectivos tanto en las fases agudas como crónicas de las enfermedades mencionadas, y que además sean activos frente cepas resistentes a los tratamientos habituales. Además es importante que presenten una menor toxicidad con el objetivo de disminuir los efectos secundarios adversos.

DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN

En la presente invención se proporciona unos compuestos de base escuaramida como agentes antiparasitarios, en particular para el tratamiento de la leishmaniasis y la enfermedad de Chagas.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I):

donde:

Ri se selecciona de entre -NRaRb o -ORc, donde:

Ra se selecciona de entre hidrógeno y alquilo (C1-C5); preferiblemente hidrógeno o alquilo (C1-C3); más preferiblemente hidrógeno o metilo.

(I)

Rb se selecciona de la lista que comprende arilo, opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo, -(CH2)x-NRrRr' o -(CH2)x-C02Ri x tiene un valor de 0 a 5 y Ri\ Ri"y Ri'"se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno y alquilo (Cr

Rc se selecciona de entre hidrógeno y alquilo (C1-C5); preferiblemente entre hidrógeno o alquilo (CrC3); más preferiblemente es hidrógeno;

R2 se selecciona de la lista que comprende arilo, opcionalmente sustituido; heterociclo, opcionalmente sustituido; aralquilo (C1-C5), opcionalmente sustituido; alquilo (CrC20), preferiblemente alquilo (C4-C15); -(CH2)X-NR2'R2"; o -(CH2)y-R4, donde x tiene un valor de 0 a 5, y tiene un valor de 0 a 5 y R2'y R2" se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno y alquilo (C1-C5);

R3 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo (C1-C5); preferiblemente hidrógeno o alquilo (Ci-C3); más preferiblemente hidrógeno y metilo; aún más preferiblemente hidrógeno;

R4 es el grupo de fórmula (II):

donde: X se selecciona de la lista que comprende -NR/-, -CH- y arilo, opcionalmente sustituido; R4' se selecciona de entre hidrógeno y alquilo (CrC5); y Rb R3 e y se han definido anteriormente;

o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades parasitarias.

En una realización preferida, cuando Rb es el grupo -(CH2)x-NRi'Ri": x puede tener los valores 1, 2 o 3, más preferiblemente 2 o 3, y Ri'y Ri" se seleccionan independientemente entre un grupo alquilolCrC^); más preferiblemente metilo o butilo; o

o,

o

(II)

x puede ser 0 y FV y Ri" se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo(Ci-C3), más preferiblemente FV y FV' son hidrógeno, y en este caso Rb es - NH2.

En una realización preferida, cuando Rb es el grupo -(CH2)x-C02Rr"; Ri'" es preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo y más preferiblemente hidrógeno y x tiene el valor de 1,2 o 3.

El término alquilo se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n- propilo, /'-propilo, n-butilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo. Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre 1 y 5, y más preferiblemente entre 1 y 3, átomos de carbono o entre 4 y 15 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, azida, ácido carboxílico arilo, hidroxilo, amino, amido, éster, carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido, que a su vez pueden opcionalmente estar sustituidos. Preferiblemente el grupo alquilo no está sustituido.

El término arilo se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Un ejemplo, no limitante, de arilo es un grupo fenilo,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula general (I):

°v s°

V-/

`N-

Rs

(I)

donde:

R1 se selecciona de entre -NRaRb o -ORc, donde: Ra se selecciona de entre hidrógeno y alquilo (C1-C5); Rb se selecciona de la lista que comprende arilo, opcionalmente sustituido, -(CH2)X-NR1'R1" o -(CH2)X-CO2R1'"; x tiene un valor de 0 a 5 y Ri', R1" y R1"' se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno y alquilo (C1-C5); Rc se selecciona de entre hidrógeno y alquilo (C1-C5);

R2 se selecciona de la lista que comprende arilo, opcionalmente sustituido; heterociclo, opcionalmente sustituido; aralquilo (C1-C5), opcionalmente sustituido; alquilo (C1-C20); -(CH2)X-NR2'R2''; o -(CH2)y-R4, donde y tiene un valor de 0 a 5, x tiene un valor de 0 a 5 y R2'y R2'' se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno y alquilo (C1-C5);

R3 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo (C1-C5); y R4 es el grupo de fórmula (II):

donde: X se selecciona de la lista que comprende -NR4'-, -CH- y arilo, opcionalmente sustituido; y donde R4' se selecciona de entre hidrógeno y alquilo

(C1-C5),

o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades parasitarias.

2. Uso según la reivindicación anterior, donde Ra es hidrógeno o metilo.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Rb es fenilo.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde Rb es el grupo.-(CH2)x-

NRrRi" y Rr, RA y x está definido en la reivindicación 1.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4, donde R/ y RA se seleccionan de manera independiente entre alquilo (C1-C4).

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, donde R/ y RA son metilo o butilo.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 4 a 6, donde x es 2 ó 3.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1,2 ó 4, donde Rb es -NH2.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde Rb es el grupo -(CH2)X- C02Ri"', x tiene el valor de 1,2 ó 3 y RA' es hidrógeno.

10. Uso según la reivindicación 1, donde R1 es -OH.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R3 es hidrógeno o metilo.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 es un grupo piperidina, opcionalmente sustituido.

13. Uso según la reivindicación anterior, donde la piperidina está sustituida por un grupo bencilo.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde R2 es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido.

15. Uso según la reivindicación anterior, donde el grupo fenilo está sustituido por al menos un grupo seleccionado de la lista que comprende hidroxilo, áster o grupo - (CH2)x-NR'R'\ donde x tiene un valor de 0 a 5 y R'y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-C5).

16. Uso según la reivindicación anterior, donde el grupo fenilo esta sustituido por un áster, hidroxilo, -NH2, -CH2-NH2, o -N(CH3)2.

17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R2 es un grupo alquilo

(C4-C15).

18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R2 es bencilo, opcionalmente sustituido.

19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R2 es -(CH2)y-R4y el compuesto es de fórmula (III):

iX ^-CH2^------

r3

r3

(III)

donde: X, y, R1 y R3 se han definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

20. Uso según la reivindicación anterior, donde X es un fenilo, opcionalmente sustituido.

21. Uso según la reivindicación 19, donde X es el grupo -CH-.

22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, donde y es 1.

23. Uso según la reivindicación 19 donde X es -NR4-, donde R4' está definido en la reivindicación 1.

24. Uso según la reivindicación anterior, donde R4' es metilo.

25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 23 o 24, donde y es 3.

26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, donde R3 es hidrógeno.

27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26, donde Rt es -NRaRb, Ra es metilo y Rb es el grupo -(CH2)x-NRrRi", donde Rr y R/' son metilo y x es 2 o 3.

28. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los compuestos están en forma de sales de halógeno.

29. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona de lista que comprende:

3-(butilamino)-4-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona 3-(butilamino)-4-(1-metilhidrazinil)ciclobut-3-en-1,2-diona 3-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-4-(octilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona 3-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-4-(dodecilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona

3,4-bis((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona 3-((1-benzilpiperidin-4-il)amino)-4-(fenilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona 3-(butilamino)-4-((3-(dibutilamino)propil)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona 3-(butilamino)-4-((2-(dimetilamino)etil)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona 3-((2-(dimetilamino)etil)amino)-4-(pentadecilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona ioduro de 2-((3,4-dioxo-2-(pentadecilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-N,N,N trimetiletanamonio

benzoato de etil 4-((2-hidroxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino) ioduro de 2-((2-(butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-N,N,N-

trimetiletanamonio;

ioduro de 2-((2-(bencilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-N,N,N- trimetiletanamonio;

ácido 2-((2-(butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)acético; ácido 3-((2-(butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)propanoico; ácido 4-((2-(butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)butanoico; 3-((4-(dimetilamino)fenil)amino)-4-hidroxiciclobut-3-en-1,2-diona 3-hidroxi-4-((2-hidroxifenil)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona; 3-((4-(aminometil)fenil)amino)-4-hidroxiciclobut-3-en-1,2-diona; 4,4'-(((metilazanediil)bis(propano-3,1-diil))bis(azanediil))bis(3-((3- (dimetilamino)propil)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona);

ioduro de 3,3'-(((((metilazanediil)bis(propano-3,1-diil))bis(azanediil))bis(3,4- dioxociclobut-1-en-2,1-diil))bis(azanediil))bis(N,N,N-trimetilpropan-1-amonio);

4,4'-(propano-1,3-diilbis(azanediil))bis(3-((3-dimetilamino)propil)amino)ciclobut-3- en-1,2-diona); y

ioduro de 2,2'-((((1,3-fenilenebis(metilene))bis(azanediil))bis(3,4-dioxociclobut-1-en- 2,1-diil))bis(azanediil))bis(N,N,N-trimetiletanamonio).

30. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la enfermedad parasitaria es una enfermedad parasitaria protozoaria.

31. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los parásitos pertenecen a la familia Trypanosomatidae, preferiblemente del género Leishmania o Trypanosoma, más particularmente la especie Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei, Leishmaniainfantum o Leishmaniabrazilensis.

32. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la enfermedad es leishmaniasis o tripanosomiasis.

33. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las enfermedades son leishmaniosis o enfermedad de Chagas.

34. Un compuesto de fórmula general (IV):

O..0

yy

-----R2

r3

(IV)

donde:

es un grupo -NRaRb, donde: Ra es un alquilo Ci-C3; y Rb es el grupo -(CH2)X- NRi'Rr', donde x tiene un valor de 0 a 5 y R/y Ri" se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno y alquilo (C1-C5);

R2 se selecciona de un grupo alquilo (CVCaj) o un grupo -(CH2)X-NR2'R2''; x tiene un valor de 0 a 5 y R2'y R2 se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno y alquilo (CrCs); y

R3 se selecciona de entre hidrógeno o un alquilo (CVC5); o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.

35. Compuesto según la reivindicación anterior, donde Ra es un metilo.

36. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 ó 35, donde Rbes el grupo -(CH2)x-NRi'Ri", x tiene un valor de 1 a 5 y Ri'y R1" se seleccionan de manera independiente un alquilo (CrC3).

37. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, donde Rbes el grupo -(CH2)x-NRrR1", x tiene un valor de 1 a 5 y R/y R1" son metilo.

38. Compuesto según la reivindicación anterior, donde x es 3.

39. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 ó 35, donde Rb es el grupo -(CH2)x-NRrRr'; x es 0 y R/y R/' son hidrógeno.

40. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 39, donde R2 es un alquilo (C4-C12).

41. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 39, donde R2 es un grupo -(CH2)X-NR2'R2"; x tiene un valor de 1 a 5 y R2'y R2" se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno y alquilo (C1-C3).

42. Compuesto según la reivindicación anterior, donde x es 3 y R2'y R2"son metilo.

43. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 42, donde R3 es hidrógeno o metilo.

44. Compuesto según la reivindicación 34, seleccionado de la lista que comprende: 3-(butilamino)-4-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona; 3-(butilamino)-4-(1-metilhidrazinil)ciclobut-3-en-1,2-diona; 3-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-4-(octilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona; 3-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-4-(dodecilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona; y

3,4-bis((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona.

45. Compuesto seleccionado de la lista que comprende: 3-((1-benzilpiperidin-4-il)amino)-4-(fenilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona; 3-(butilamino)-4-((3-(dibutilamino)propil)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona; 3-(butilamino)-4-((2-(dimetilamino)etil)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona; 3-((2-(dimetilamino)etil)amino)-4-(pentadecilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona; loduro de 2-((3,4-dioxo-2-(pentadecilamino)ciclobut-1-en-1-il)am¡no)-N,N,N- trimetiletanamonio; y

Benzoato de etil 4-((2-hidroxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino).

46. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (IV) según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 44, que comprende hacer reaccionar un éster de monoescuaramida de fórmula general (V) con una amina de fórmula general (VI):

O..O

'W'

Rt'N^

I

Ra

OEt

(V)

HNR3R2

(VI)

ov.0

Rb'N^ Ra

R3

(IV)

donde: Et es etilo y Ra, Rb, R2 y R3 se han descrito en las reivindicaciones 34 a 44.

47. Composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 45, junto con al menos un vehículo

farmacéuticamente aceptable.

48. Uso del compuesto descrito según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 45, para la elaboración de un medicamento.