Ácidos grasos radioyodados.

Un ácido graso radioyodado de Fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1-2;

Y es un grupo Y1 o Y2:**Fórmula**

p y q son cada uno independientemente números enteros de valor de 0 a 10 que se escogen tal que [p+q] está en el intervalo de 10 a 16;

L1 es un grupo conector de fórmula -(A)n- en la que n es un número entero de valor de 0 a 3, y cada grupo A se escoge independientemente de -CH2-, -O-, -S-, y -C6H4- con la condición de que L1 no comprenda uniones -O-O-, -SS- o -O-S-;

I* es un radioisótopo de yodo.

Ácidos grasos radioyodados Campo de la invención

La presente invención proporciona nuevos ácidos grasos radioyodados. También se proporcionan métodos de preparación de dichos ácidos grasos radioyodados a partir de precursores no radiactivos, así como composiciones radiofarmacéuticas que comprenden tales ácidos grasos radioyodados. La invención proporciona también métodos de generación de imágenes in vivo usando los ácidos grasos radioyodados.

Antecedentes de la invención

En condiciones normales, el corazón humano obtiene más del 6% de su energía del metabolismo oxidativo de ácidos grasos de cadena larga. En el miocardio isquémico, sin embargo, se suprime el metabolismo oxidativo de ácidos grasos libres, y predomina el metabolismo anaeróbico de la glucosa. La generación de imágenes metabólicas puede proporcionar por lo tanto información útil en el diagnóstico y monitorización de varias formas de enfermedad del corazón.

Se han marcado radiactivamente ácidos grasos con C y F para la generación de imágenes por PET, y con I y "mTc para la generación de imágenes radiofarmacéuticas por SPECT [Eckelman et al., J. Nucí. Cardiol., 14, S1- S19 (27)]. Eckelman et al. enfatizan que marcar radiactivamente con un isótopo distinto de 11C es de hecho marcar un análogo de ácido graso, y que se necesita tener cuidado de que el substituyente no afecte a la capacidad del análogo para rastrear etapas importantes del camino metabólico.

Taki et al [Eur. J. Nucí. Med. Mol. Imaging, 34, S34-S48 (27)] señalan que se encontró que los análogos de ácido graso radioyodado previos basados en substituyentes de yodo-alquilo sufrían una significativa desionización metabólica in vivo. Los análogos de ácido graso radioyodado que incorporan restos yodo-fenilo tales como 123l- BMIPP y 123I-IPPA se han establecido, sin embargo, como agentes para tal generación de imágenes metabólicas (Taki et al., citada anteriormente):

en la que l*=123l.

Las aplicaciones de la química click" en investigación biomédica, incluyendo radioquímica, han sido revisadas por Nwe et al. [Cáncer Biother. Radiopharm., 24(3), 289-32 (29)]. Como se mencionó aquí, el principal interés ha sido en el radioisótopo 18F (y en menor medida 11C) para PET, más los enfoques click para el quelato" para radiometales apropiados para la generación de imágenes por SPECT tales como ^Tc o 111ln. El marcado click con 18F de péptidos diana, que da productos que incorporan un triazol substituido con 18F-fluoroalquilo ha sido publicado por L¡ et al. [Bioconj. Chem., 18(6), 1987-1994 (27)], y Hausner et al. [J. Med. Chem., 51(19), 591-594 (28)].

El documento WO 26/67376 describe un método para marcar una reacción que comprende un vector de un compuesto de fórmula (I) con un compuesto de fórmula (II):

BMIPP

IPPA

R*-L2 -N3

o

un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV)

N3-----L3 vector

R* L4

(IV)

en presencia de un catalizador de Cu(I), para dar un conjugado de fórmula (V) o (VI) respectivamente:

/

vector

(V)

R*L2

L3 vector (VI)

L4-R*

en la que L1, L2, L3, y L4 son cada uno grupos conectares;

R* es un resto reportero que comprende un radlonúclido.

R* del documento WO 26/67376 es un resto reportero que comprende un radlonúclido por ejemplo un radionúclido que emite positrones. Se dice que los radionúclidos que emiten positrones apropiados para este propósito incluyen 11C, 1éF, 75Br, 76Br, 124l, 82Rb 68Ga, 64Cu y 62Cu, de los cuales son preferidos Í1C y 18F. Se dice que otros radionúclidos útiles incluyen 123l, 125l, 181l,211 At, "mTc, e 111ln.

El documento WO 27/14889 describe un método para radiomarcar una reacción que comprende un vector de un compuesto de fórmula (I) con un compuesto de fórmula (II)

L1 vector

(!)

R*-L2-C=N+-

(II)

o un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV):

(III)

R* L4

(IV)

en presencia de un catalizador de Cu(l) para dar un conjugado de fórmula (V) o (VI), respectivamente:

L1

vector

R*L2

(VI)

en la que:

L1, L2, L3, y L4 son cada uno grupos conectores;

R* es un resto reportero que comprende un radionúclido.

Tanto en el documento WO 26/67376 como en el WO 27/14889, se dice que los radionúclidos metálicos se incorporan apropiadamente a un agente quelante, por ejemplo, por Incorporación directa por métodos conocidos por un experto en la técnica.

El documento WO 26/116629 (Siemens Medical Solutions USA, Inc.) describe un método de preparación de un ligando o substrato radiomarcado que tiene afinidad por una biomacromolécula diana, comprendiendo el método:

(a) hacer reaccionar un primer compuesto que comprende

(i) una primera estructura molecular;

(ii) un grupo saliente;

(¡ü) un primer grupo funcional capaz de participar en una reacción de química click; y opcionalmente,

(¡v) un conector entre el primer grupo funcional y la estructura molecular, con un reactivo radioactivo en condiciones suficientes para desplazar el grupo saliente con un componente radiactivo del reactivo radiactivo para formar un primer compuesto radiactivo;

(b) proporcionar un segundo compuesto que comprende (i) una segunda estructura molecular;

(¡i) un segundo grupo funcional complementario capaz de participar en una reacción de química click con el primer grupo funcional, en el que el segundo compuesto opcionalmente comprende un conector entre el segundo compuesto y el segundo grupo funcional;

(c) hacer reaccionar el primer grupo funcional del primer compuesto radiactivo con el grupo funcional complementario del segundo compuesto vía una reacción de química click para formar el ligando o substrato radiactivo; y

(d) aislar el ligando o substrato radiactivo.

El documento WO 26/116629 enseña que el presente

e método es apropiado para uso con los radioisótopos 124

18F, 11C, 123l, 1*4I, 127l, 13ÍI, 76Br, 64Cu, "mTc, 9Y, 67Ga, 51Cr

I,

Cr,

18F, 11C, 13N y 1sO, siendo los radioisótopos preferidos:

192lr, 99Mo lé3Sm, y 291 TI. El documento WO 26/116629 enseña que otros radioisótopos que se pueden emplear incluyen 72As,

74,

"As, 75Br, Co, °'Cu, D,Cu, 26/116629, sin embargo, no proporciona radioionización de moléculas biológicas.

55,

61,

67,

125, 132, 111

°Ga, Ge, I, ninguna enseñanza

In, 52Mn, especifica de

23,

Pb y 97Ru. El documento WO cómo aplicar el método a la

El documento WO 21/129572 describe radiomarcadores para PET para generar imágenes del metabolismo y almacenamiento de ácidos grasos que tienen una de las siguientes fórmulas:

o

X-(CH2)m-

H2)n

OH

OH

OH

(CH2)

(CHj).

A

(CH2)m-X

-tCH2)m-X

en la que n es 1-24, m es 1-1 y X es un halógeno.

El documento WO 21/129572 enseña que por lo menos un átomo de las anteriores estructuras químicas puede ser un radlonúclido, preferentemente un radioisótopo que emite positrones. El 18F es el principal radioisótopo descrito. No se esperaría que las estructuras mostradas fuesen apropiadas para marcar con radioyodo, dado que si X fuera a ser yodo que requiere un grupo yodoalquilo, y se sabe que tales grupos son inestables con respecto a la desyodaclón ¡n vivo.

Klm et al. [Bioconj. Chem., 2(6), 1139-1145 (29) describen análogos de ácido graso marcado con 18F para generación de imágenes por PET de metabolismo miocárdico:

O

Los 18F-ácidos grasos se prepararon vía cicloadición click, en la que un 18F-alquino se copuló a un azido-ácido graso, para generar un anillo triazol.

La generación de imágenes por PET con 18F típicamente requiere la disponibilidad de una instalación de ciclotrón en el mismo sitio que el hospital, dado que el 18F tiene un corto periodo de semidesintegración (11 minutos) y el radiomarcador necesita ser sintetizado. La disponibilidad de cámaras apropiadas para la generación de imágenes por PET está consecuentemente mucho menos extendida que las cámaras para SPECT. Por lo tanto aún se necesitan ácidos grasos radioyodados alternativos apropiados para la generación de imágenes clínicas de rutina, especialmente que usan generación de imágenes radiofarmacéuticas por SPECT.

El mayor periodo de semidesintegración del 123l comparado con el 18F permite que el ciclotrón para su producción esté a más de un día de tiempo de transporte del usuario final. Esto hace posible que un... [Seguir leyendo]

1. Un ácido graso radioyodado de Fórmula (I):

R1

Y-(CH2)p- L1 - (CH2)q

-CHXOOH

R2

(I)

en la que:

R1 y R2 son independientemente H o alquilo de C1.2; Y es un grupo Y1 o Y2:

p y q son cada uno independientemente números enteros de valor de a 1 que se escogen tal que [p+q] está en el intervalo de 1 a 16;

L1 es un grupo conector de fórmula -(A)n- en la que n es un número entero de valor de a 3, y cada grupo A se escoge independientemente de -CH2-, -O-, -S-, y -C6H4- con la condición de que L1 no comprenda uniones ---, -S- S- o -O-S-;

I* es un radioisótopo de yodo.

2. El ácido graso radioyodado de la reivindicación 1, en el que I* se escoge de I, I, o I.

3. El ácido graso radioyodado de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Y es Y1.

4. El ácido graso radioyodado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es CH3 y R2 es H.

5. El ácido graso radioyodado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que L1 se escoge de -

CH2-, -O- y -S-.

6. El ácido graso radioyodado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que n=, y [p+q] está en el intervalo de 11 a 13.

7. Un método de preparación del ácido graso radioyodado de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho método comprende:

(i) la provisión de un precursor de Fórmula (IA)

R1

CH.COOH

R

(IA)

en la que:

R1, R2, L1, p y q son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; Ya es un grupo Y1a o Y2a:

en la que Q es Ra3Sn- o KF3B-, en la que cada Ra es independientemente alquilo de C1.4;

(ii) la reacción de dicho precursor con ion yoduro radiactivo en presencia de un agente oxidante para dar el ácido graso radioyodado de Fórmula (I).

8. Un método de preparación del ácido graso radioyodado de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho método comprende:

(i) la provisión de un precursor de Fórmula (IB)

R1

Yb-(CH2)p-L' (CH2)q------

R2

CH2COOH

(IB)

en la que:

R1, R2, L1, p y q son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; Yb es un grupo Y1boY2b:

n3

yíb

'ON+=

y2b

(ii) la reacción de dicho precursor con un compuesto de Fórmula (II):

r

H

(Ii)

en presencia de un catalizador de cicloadición click, para dar el ácido graso radioyodado de Fórmula (I) vía cicloadición click,

en la que I* es un radioisótopo de yodo, como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2.

9. El método de la reivindicación 8, en el que el catalizador de cicloadición click comprende Cu(l).

1. El método de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que el compuesto de Fórmula (II) se genera in situ por desprotección de un compuesto de Fórmula (lia):

M1

en la que M1 es un grupo protector de alquino.

11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 1, que se lleva a cabo de un modo aséptico, tal que el producto de ácido graso de Fórmula (I) se obtiene en forma de composición radiofarmacéutica.

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, que se lleva a cabo usando un aparato sintetizador automatizado.

13. Una composición radiofarmacéutica que comprende una cantidad efectiva del ácido graso radioyodado de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con un medio portador biocompatible.

14. El uso del precursor de Fórmula (IA) como se define en la reivindicación 7, o el precursor de Fórmula (IB) como se define en la reivindicación 1 en la fabricación del ácido graso radioyodado de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o en la fabricación de la composición radiofarmacéutica de la reivindicación 13.

15. El uso de un aparato sintetizador apropiado para llevar a cabo el método de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11.

16. Un método para generar una imagen de un cuerpo humano o de un animal que comprende administrar el ácido graso radioyodado de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o la composición radiofarmacéutica de la reivindicación 13, y generar una imagen de por lo menos una parte de dicho cuerpo a la que se ha distribuido dicho compuesto o composición usando PET o SPECT.

17. El ácido graso radioyodado de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composición radiofarmacéutica de la reivindicación 13 para uso en un método de monitorizar el efecto del tratamiento de un cuerpo humano o de un animal con un fármaco, comprendiendo dicho método administrar a dicho cuerpo dicho ácido graso radioyodado o dicha composición radiofarmacéutica, y detectar la captación de dicho ácido graso o composición en por lo menos una parte de dicho cuerpo a la que se ha distribuido dicho ácido graso o composición usando PET o SPECT, siendo efectuada dicha administración y detección opclonalmente pero preferentemente antes, durante y después del tratamiento con dicho fármaco.