Ácido gentísico para la estabilización de 123I radiofármacos.

Una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende 3 componentes:

(i) un compuesto sintético no péptido que está dirigido a un sitio dentro del cuerpo de un mamífero cuando se administra in vivo, que está marcado con 123I;

(ii) un estabilizante que comprende ácido gentísico o una sal del mismo con un catión biocompatible en una cantidad eficaz para estabilizar contra radiólisis dicho compuesto sintético marcado con 123I, en donde el único estabilizante presente es ácido gentísico o una sal del mismo con un catión biocompatible;

(iii) un medio vehiculante biocompatible acuoso;

en donde la concentración radiactiva del 123I en el medio se sitúa en el intervalo 8 a 1.000 MBq/cm3 y el pH del medio vehiculante biocompatible se sitúa en el intervalo de 4,5 a 8,5;

con la salvedad de que cuando el compuesto sintético que está dirigido a un sitio dentro del cuerpo de mamífero es meta-yodobencilguanidina, el pH del medio vehiculante biocompatible se sitúa en el intervalo de 5,0 a 8,5.

Ã?cido gentísico para la estabilización de 123I radiofármacos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones radiofarmacéuticas marcadas con 123I estabilizadas que poseen un estabilizante que comprende ácido gentísico o una sal del mismo con un catión biocompatible. 5

Antecedentes de la invención.

Se ha descrito el ácido gentísico como un estabilizante para uso en kits liofilizados para la preparación de productos radiofarmacéuticos con 99mTc-ácido difosfónico [Tofe et al., J.Nucl.Med., 21, 366-370 (1980) ]. Los documentos US 4, 233, 284 y US 4, 497, 744 describen materia objeto similar.

El documento US 4, 942, 231 describe métodos para preparar compuestos radiobromados o radioyodados a través 10 del desplazamiento de un halógeno o un grupo eliminable de diazonio, en presencia de un catalizador de cobre y un radioprotector estable en medio ácido. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un antioxidante seleccionado de estaño metálico, ácido ascórbico, ácido cítrico, monosacárido o ácido gentísico.

Los documentos US 5, 384, 113 y WO 93/04702 describen que el ácido gentísico, el alcohol gentisílico y sales, ésteres y sus mezclas solubles en agua son útiles para prevenir la autorradiólisis de péptidos radiomarcados con 15 111In, 67Ga, 169Yb, 125I, 123I ó 201Tl. Los Ejemplos 1 a 7 de los mismos se refieren a péptidos marcados con 111In, y el Ejemplo 9 a un péptido marcado con 186Re. El Ejemplo 8 describe la preparación de LH-RH (factor liberador de hormona luteinizante) marcado con 123I. Sin embargo, el Ejemplo 8 no incluye ninguna evidencia de que el ácido gentísico sea un estabilizante eficaz para 123I-LH-RH.

Los documentos US 6, 315, 979 y WO 99/62564 describen derivados de fenol radioyodados de la fórmula mostrada 20 para uso como productos radiofarmacéuticos para obtención de imágenes de la función renal y en braquiterapia:

en donde: m y n son, independientemente, 0, 1, 2 ó 3;

X es un grupo que está cargado negativa o positivamente a pH fisiológico;

R, R1, R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4; e 25

I* es 123I, 131I ó 125I.

Los documentos US 6, 315, 979 y WO 99/62564 describen que los fenoles radioyodados pueden ser potencialmente estabilizados con una variedad de estabilizantes seleccionados de: alcohol bencílico, ácido ascórbico, ácido gentísico, cisteína, hidroxitolueno butilado (BHT) , ácido cítrico, albúmina sérica humana (HSA) , glicerol, cisteamina, sulfarem, glutatión, triptófano y yodoacetamida. No se hace descripción específica del uso de ácido gentísico para 30 estabilizar fenoles radioyodados.

El documento WO 02/04030 describe composiciones farmacéuticas que comprenden un agente farmacéutico radiomarcado marcado con un radioisótopo seleccionado de: 99mTc, 131I, 125I, 123I, 117mSn, 111In, 97Ru, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 90Y, 177Lu, 149Pm, 153Sm, 166Ho , 32P, 211At, 47Sc, 109Pd, 105Rh, 186Re, 188Re, 60Cu, 62Cu, 64Cu y 67Cu; estabilizado con un compuesto de fórmula: 35

donde E1 es NH2 u OH; A1, A2, A3, A4 y A5 son cada uno, independientemente, N, C (OH) ó CR1; siempre que al menos uno de A1, A2, A3, A4 y A5 no sea CH; cada R1 es, independientemente, H, C (O) R2, C (O) OR2, NHC (=O) NHR2, NHC (=S) NHR2, OC (=O) R2, OC (=O) OR2, S (O) 2OR2, C (O) NR3R4, C (O) NR3OR4, C (O) NR2NR3R4, NR3R4, NR3C (O) R4, PO (OR3) (OR4) , S (O) 2NR3R4, S (O) 2NR2NR3R4, S (O) 2NR3OR4, alquilo C1-C10 sustituido con 0-5 R5, cicloalquilo C3-C10 5 sustituido con 0-5 R5, alquenilo C2-C10 sustituido con 0-5 R5, o bien arilo sustituido con 0-5 R5; R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C1-C6, bencilo o fenilo; o bien R3 y R4 forman juntos cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C3-C10, opcionalmente interrumpido con O, S, NH, S (=O) , S (O) 2, P (=O) (OH) , C (=O) NH, NHC (=O) , NH (C=O) NH ó NH (C=S) NH; y cada R5 es, independientemente, H, NH2, OH, CO2H, C (=O) NH2, C (=O) NHOH, C (=O) NHNH2, NH (C=NH) NH2, NH (C=O) NH2, NH (C=S) NH2, PO3H2, SO3H ó 10 S (O) 2NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El documento WO 02/04030 no parece definir A6. El término "no-péptido" está definido de manera muy amplia como un compuesto que tiene menos de 3 enlaces amida en la cadena principal o menos de 3 aminoácidos. La memoria descriptiva establece que el estabilizante no es preferiblemente ácido gentísico. No se hace descripción específica del uso de ácido gentísico como estabilizante para productos radiofarmacéuticos con radioyodo. 15

El documento WO 2005/009393 describe composiciones radiofarmacéuticas estabilizadas en donde el estabilizante es un compuesto orgánico soluble en agua que contiene selenio en el estado de oxidación +2.

Mallinckrodt comercializa un producto radiofarmacéutico de meta-yodobencilguanidina marcada con 123I [MIBG (I-123) Injection] que contiene ácido gentísico a una concentración de aproximadamente 0, 5 mg/ml. El pH de la preparación es 4, 0 ± 0, 5. 20

Eersels et al. [J.Lab.Comp.Radiopharm., 48, 241-257 (2005) ], revisan métodos de fabricación de productos radiofarmacéuticos marcados con 123I. En la página 254 mencionan que las condiciones ácidas (tampón de pH 3-4) son recomendables para minimizar la desyodación durante el tratamiento en autoclave, pero que para algunos compuestos es necesario emplear también un captador de radicales para evitar la desyodación. Se dice que a menudo se omiten los captadores de radicales clásicos tales como el ácido ascórbico o el ácido gentísico durante el 25 tratamiento en autoclave debido a que se colorean. Se dice que los captadores de radicales tiourea, N-acetilcisteína y ácido orto-yodohipúrico (OIH) proporcionan resultados satisfactorios en la estabilización contra radiólisis de un compuesto específico (123I-R91150) , pero de éstos sólo el OIH es considerado adecuado para el uso en una composición para inyección intravenosa a seres humanos (páginas 254-55) .

La presente invención 30

El mecanismo generalmente aceptado de desyodación in vitro de productos radiofarmacéuticos con radioyodo es la radiólisis del agente de formación de imágenes en disolución acuosa. En medios acuosos, la desintegración radiactiva provoca la formación de especies de oxígeno sumamente reactivas que reaccionan con moléculas orgánicas. Las especies reactivas proceden de la degradación del disolvente acuoso, y son radicales libres tales como radicales libres hidroxilo o superóxido. El 123I tiene una vida media de 13, 2 horas. Los productos 35 radiofarmacéuticos marcados con 123I comerciales requieren tiempo después de su producción inicial para control de calidad, envasado y la posterior distribución del agente al hospital para uso en el paciente. La distribución y entrega al cliente puede involucrar transporte aéreo, además de trayectos por carretera, por lo que el tiempo transcurrido entre el momento de la fabricación y el momento de uso puede ser de aproximadamente 24 horas. Esto es cerca de dos vidas medias de 123I. En consecuencia, la concentración radiactiva (RAC, por sus siglas en inglés) en el 40 momento de la fabricación comercial debe ser significativamente mayor que en el momento de uso, para compensar las pérdidas debidas a la desintegración radiactiva. Otro aspecto a considerar es que, para productos de éxito, se hacen necesarios tamaños de los lotes mayores y/o tiempos de producción más tempranos, por lo que se deben emplear mayores cantidades de radiactividad y RAC superiores. Estos factores representan un aumento significativo del riesgo de radiólisis. 45

La velocidad de desyodación de productos radiofarmacéuticos de 123I se puede anular a menudo en medios con pH más bajo (pH 3 o inferior) , pero es más rápida a pH más alto (especialmente pH 7 o superior) . Sin embargo, un producto radiofarmacéutico para inyección intravenosa debe ser formulado a un pH que sea biocompatible, y no cause molestias en la inyección. Tales productos se formulan típicamente, por tanto, a un pH en el intervalo de 4, 5 a 8, 5, por lo que la supresión de la desyodación a RAC elevadas mediante el uso de medios de bajo pH no es una 50 opción viable para productos radiofarmacéuticos. Algunos productos radiofarmacéuticos también pueden ser químicamente inestables a pH alcalino - por ejemplo, los grupos éster se pueden hidrolizar a un pH superior a 8. Existe por lo tanto una necesidad de productos radiofarmacéuticos de 123I estabilizados a un pH de formulación que sea apropiado para inyección intravenosa.

Aunque se ha sido utilizado anteriormente ácido gentísico como estabilizante para productos radiofarmacéuticos de 99mTc, su uso con productos radiofarmacéuticos... [Seguir leyendo]

1. Una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende 3 componentes:

(i) un compuesto sintético no péptido que está dirigido a un sitio dentro del cuerpo de un mamífero cuando se administra in vivo, que está marcado con 123I;

(ii) un estabilizante que comprende ácido gentísico o una sal del mismo con un catión biocompatible en una cantidad 5 eficaz para estabilizar contra radiólisis dicho compuesto sintético marcado con 123I, en donde el único estabilizante presente es ácido gentísico o una sal del mismo con un catión biocompatible;

(iii) un medio vehiculante biocompatible acuoso;

en donde la concentración radiactiva del 123I en el medio se sitúa en el intervalo 8 a 1.000 MBq/cm3 y el pH del medio vehiculante biocompatible se sitúa en el intervalo de 4, 5 a 8, 5; 10

con la salvedad de que cuando el compuesto sintético que está dirigido a un sitio dentro del cuerpo de mamífero es meta-yodobencilguanidina, el pH del medio vehiculante biocompatible se sitúa en el intervalo de 5, 0 a 8, 5.

2. La composición según la reivindicación 1, en donde el compuesto sintético está dirigido al cerebro o al corazón cuando se administra in vivo al cuerpo de mamífero.

3. La composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto sintético está dirigido a un 15 receptor biológico, enzima o transportador biológico in vivo.

4. La composición según la reivindicación 3, donde el compuesto sintético es IBZM.

5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el 123I está unido covalentemente a un grupo fenilo o un grupo vinilo del compuesto sintético.

6. La composición según la reivindicación 5, donde el grupo fenilo está sustituido con uno o más grupos activantes 20 (Xa) donde Xa está seleccionado de: -OH y -NH2.

7. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el estabilizante comprende ácido gentísico o gentisato de sodio.

8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el medio biocompatible comprende una disolución acuosa. 25

9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde se proporciona la composición en una jeringa o recipiente adecuado.

10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde se proporciona la composición en un ambiente del cual se ha eliminado gas oxígeno.

11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la concentración del estabilizante en 30 el medio se sitúa en el intervalo de 0, 02 a 1, 0% peso/volumen.

12. Un método de preparación de la composición radiofarmacéutica estabilizada según las reivindicaciones 1 a 11, que comprende mezclar las siguientes disoluciones estériles:

(i) el compuesto sintético marcado con 123I del componente (i) según las reivindicaciones 1 a 6 en un medio vehiculante biocompatible; 35

(ii) una parte alícuota de una disolución madre estéril de estabilizante que comprende el estabilizante de ácido gentísico del componente (ii) según la reivindicación 1 o la reivindicación 7 en un medio vehiculante biocompatible en un ambiente del cual se ha eliminado gas oxígeno;

en donde la concentración radiactiva del producto radiofarmacéutico con 123I en el medio mixto resultante se sitúa en el intervalo de 8 a 1.000 MBq/cm3 y el pH del medio vehiculante biocompatible en la composición radiofarmacéutica 40 resultante se sitúa en el intervalo de 4, 5 a 8, 5.

13. Una disolución madre estéril de estabilizante adecuada para uso en el método según la reivindicación 12 que comprende el estabilizante de ácido gentísico del componente (ii) según la reivindicación 1 o la reivindicación 7 en un medio vehiculante biocompatible en un ambiente del cual se ha eliminado gas oxígeno.

14. La disolución madre según la reivindicación 13, que se proporciona en una jeringuilla o recipiente adecuado en 45 donde el gas del espacio de cabeza es un gas químicamente no reactivo.

15. La disolución madre según las reivindicaciones 13 ó 14, que se esteriliza mediante un procedimiento de esterilización por calor.

16. La disolución madre según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, que es incolora.

17. Uso de ácido gentísico o una sal del mismo con un catión biocompatible como el único estabilizante presente para estabilizar contra radiólisis un compuesto sintético marcado con 123I en disolución en un medio vehiculante biocompatible acuoso según las reivindicaciones 1 a 11, en donde la concentración radiactiva del 123I en el medio se 5 sitúa en el intervalo 8 a 1.000 MBq/cm3 y el pH de dicho medio vehiculante biocompatible se sitúa en el intervalo de 4, 5 a 8, 5.

18. El uso según la reivindicación 17, en donde la disolución está en una forma adecuada para administración a seres humanos como un producto radiofarmacéutico.