Utilización de excipientes como conservantes y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Una composición farmacéutica tópica, caracterizada porque comprende una mezcla de excipientes que presentauna actividad anti-microbiana,

comprendiendo dicha mezcla de excipientes:

- etanol y

- palmitato de ascorbilo a una concentración del 1 % en masa

- propilenglicol al 5 % en masa,

- un porcentaje de agua inferior al 50 % en masa

- una relación etanol / fase acuosa que va de 10 a 15 %,

conteniendo dicha composición de 0 a 1,8 % en masa de conservantes elegidos entre los generadores deformaldehido, tal como la imidazolidinilurea, o la diazolidinilurea, los derivados tiazínicos, los derivados clorados, talcomo la clorhexidina, los derivados fenómicos, tal como los parabenos, los derivados alcohólicos, tal como elbronopol, el fenoxietanol, el bronopol, el cloroxilenol, los derivados ácidos, tal como el ácido sórbico, el ácidobenzoico y/o el cloruro de benzalconio.

Utilización de excipientes como conservantes y composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención se refiere a la utilización de una combinación de excipientes en el seno de una composición farmacéutica para su actividad como conservante y a la composición farmacéutica tópica que la contiene. La presente invención se apoya así igualmente en la combinación de excipientes que presenta una buena actividad de conservante.

Una composición farmacéutica o cosmética tópica es a menudo un buen sustrato para la proliferación de los microorganismos.

Existen dos grandes familias de microorganismos, las bacterias y los hongos. Las farmacopeas europea y americana, que el experto en el campo más particular de los productos farmacéuticos debe seguir, han seleccionado en total cinco gérmenes representativos de estas familias, tres especies de bacterias y dos clases de hongos.

Las tres especies de bacterias siguientes son representativas de la población microbiana encontrada frecuentemente durante las contaminaciones y son susceptibles de provocar una infección en el hombre. La Escherichia Coli es una bacteria gram negativa. Tiene una pared fina permeable a las moléculas pequeñas. Tiene una forma de bastoncillo, llamado bacilo. Esta bacteria está presente esencialmente en las deyecciones fecales. Su presencia puede provocar diversas enfermedades tales como la gastro-enteritis. El Staphylococcus aureus es una bacteria gram positiva. Tiene por tanto una pared más gruesa que es impermeable a las moléculas pequeñas. Su forma es esférica, se llama coco, como su nombre indica. El Staphylococcus aureus es la especie más patógena del género Staphylococcus. Es responsable de intoxicaciones alimentarias, de infecciones localizadas supurativas. La Pseudomonas aeruginosa, es una bacteria gram negativa del género Pseudomonas. Los bacilos son finos, rectos y muy móviles gracias a un flagelo polar. Es patógena y se encuentra frecuentemente en las infecciones nosocomiales.

Los hongos son eucariotas con un núcleo rodeado de una membrana y conteniendo los cromosomas. Existen dos clases, las levaduras y los mohos. La Candida Albicans es la especie de levadura más importante y la más conocida del género Candida. Es un organismo vivo en estado natural en la boca y en el tubo digestivo del ser humano. Se encuentra en el 80 % de la población, y habitualmente no supone ninguna enfermedad o síntoma en particular. Es un organismo comensal saprofito que se convierte en patógeno si el organismo portador se debilita. El moho estudiado es el Aspergillus Niger. Está muy extendido (frutas y legumbres enmohecidas, forraje, productos lácteos) . Se utiliza mucho en la industria agroalimentaria para la producción de diversos ácidos. Esta especie puede ser patógena (aspergilosis del conducto auditivo, producción de ocratoxina) .

Las posibles fuentes de contaminaciones microbianas de los productos tópicos son muy numerosas. Los microorganismos provienen principalmente del hombre o del medio ambiente e intervienen en diferentes momentos del proceso, del almacenaje o de la utilización del producto.

El formulador de la composición farmacéutica debe integrar por lo tanto esta problemática muy pronto en el desarrollo de una composición tópica. La ayuda de un agente conservante es a menudo la solución adoptada.

El documento WO2006/075123 describe “pre-formulaciones” bioadhesivas, por ejemplo un anti-inflamatorio, la bencilamina, etanol al 10 %, propilenglicol al 5 %, palmitato de ascorbilo al 0, 001 %, dioleato de glicerol y fosfatidilcolina, con el fin de resolver el problema técnico del aumento de la duración de acción de los agentes bioactivos y evitar la pérdida de eficacia por la desaparición de estos de su sitio de acción. En este documento se precisa que en un modo preferido las pre-formulaciones no contienen glicerol, ni etilenglicol o propilenglicol y no contienen más que unas trazas de agua.

Un conservante antimicrobiano es una sustancia o un conjunto de sustancias que se añaden voluntariamente a una fórmula con el fin de evitar la proliferación de los microorganismos. Estos conservantes se deben introducir en pequeña cantidad, deben tener un espectro de acción amplio, estar desprovistos de toxicidad y no deben afectar a la eficacia de los principios activos utilizados.

Un agente conservante no tiene siempre un espectro de actividad bastante grande para inhibir el conjunto de los gérmenes enunciados anteriormente. Por eso, su asociación según su actividad es una vía utilizada frecuentemente. Combinándolos correctamente, el sistema conservante obtenido actúa sobre la totalidad de los microorganismos.

Existe una gran variedad de agentes conservantes antimicrobianos utilizables en los productos tópicos. Sin embargo, aunque esta lista es amplia para los productos de uso cosmético, es restringida para los productos farmacéuticos. En efecto, solamente una decena de conservantes se utiliza usualmente en este medio.

Esta diferencia viene del hecho de que durante el estudio clínico, se impone a los productos farmacéuticos, una tolerancia o inocuidad perfecta sobre los seres humanos.

Los conservantes usualmente utilizados en el campo farmacéutico son, por ejemplo, los generadores de formaldehido, tal como la imidazolidinilurea, o la diazolidinilurea, los derivados tiazínicos tal como el Kathon CG, los derivados clorados, tal como la clorhexidina, los derivados fenómicos, tales como los parabenos, los derivados alcohólicos, tal como el bronopol, el fenoxietanol, el bronopol, el cloroxilenol, los derivados ácidos, tal como el ácido sórbico, el ácido benzoico o el cloruro de benzalconio.

Los conservantes preferidos y más clásicamente utilizados en las composiciones farmacéuticas son los parabenos, especialmente metilparabeno, propilparabeno, etilparabeno, butilparabeno y el fenoxietanol solos o en mezclas.

Los agentes conservantes más frecuentes son los parabenos, idealmente asociados con el fenoxietanol.

Sin embargo, el fenoxietanol puede llegar a ser una sustancia tóxica para el usuario a dosis altas. Para las personas sanas, las concentraciones necesarias para llegar a la toxicidad son elevadas. No obstante el fenoxietanol es un alergeno reconocido. Su utilización puede provocar placas de eczemas en algunas personas.

Por otro lado, los parabenos también presentan toxicidad a dosis altas.

De forma general, los expertos en la técnica saben que los conservantes normalmente utilizados en las fórmulas tópicas pueden ser potencialmente sensibilizantes, irritantes y/o alergizantes. Por todas estas razones, es importante limitar su utilización o incluso eliminarlos completamente de las fórmulas. Ahora bien, si no se añade un sistema conservante, la protección antimicrobiana no será efectiva. Por eso, es importante determinar otro método que pueda asegurar esta función.

Ciertos factores, tales como la temperatura del medio, el pH, el contenido en agua influyen en la colonización por los micro-organismos y los expertos en la técnica han estudiado la posibilidad de modificar estos factores. La temperatura del medio no tiene realmente ningún efecto bactericida ni fungicida. Las bacterias se desarrollan alrededor de los 32, 5 °C y los hongos alrededor de los 22, 5 °C. Si una fórmula se conserva por encima o por debajo de estas temperaturas por ejemplo en refrigerador a + 4 °C, los gérmenes se inactivan y no se desarrollan. Si la temperatura vuelve a ser favorable, los microorganismos podrán crecer de nuevo. El mantenimiento a una temperatura alta (gt;+75 °C) o baja (lt;+4 °C) presenta numerosas dificultades tanto durante la producción como durante la utilización.

Si el pH de la composición es muy ácido o muy básico, el desarrollo de los gérmenes será limitado. Sin embargo, los mohos son tolerantes a un intervalo de pH muy grande, así que su desarrollo será posible a pesar de todo. La utilización de una composición tópica a pH alto o bajo tiene igualmente sus límites. En efecto, la aplicación de una solución o crema muy ácida o básica sobre la piel puede tener efectos irritantes.

El contenido en agua es igualmente un punto muy importante. En efecto, la presencia de agua es indispensable para la proliferación de los gérmenes. Así, si el medio es completamente anhidro, su proliferación será inhibida. Sin embargo, los expertos en la técnica en el campo farmacéutico y cosmético no pueden considerar únicamente las composiciones anhidras que muy a menudo son menos agradables que las composiciones de tipo emulsión o gel. Por otra parte, numerosos principios activos farmacéuticos son solubles en agua y necesitan por tanto la presencia de ésta en el... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica tópica, caracterizada porque comprende una mezcla de excipientes que presenta una actividad anti-microbiana, comprendiendo dicha mezcla de excipientes:

- etanol y 5 - palmitato de ascorbilo a una concentración del 1 % en masa

- propilenglicol al 5 % en masa,

- un porcentaje de agua inferior al 50 % en masa

- una relación etanol / fase acuosa que va de 10 a 15 %,

conteniendo dicha composición de 0 a 1, 8 % en masa de conservantes elegidos entre los generadores de formaldehido, tal como la imidazolidinilurea, o la diazolidinilurea, los derivados tiazínicos, los derivados clorados, tal como la clorhexidina, los derivados fenómicos, tal como los parabenos, los derivados alcohólicos, tal como el bronopol, el fenoxietanol, el bronopol, el cloroxilenol, los derivados ácidos, tal como el ácido sórbico, el ácido benzoico y/o el cloruro de benzalconio.

2. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla de excipientes comprende.

15. entre 5 y 25 % de etanol.

3. La composición según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque la mezcla de excipientes comprende además un espesante presente a una concentración de al menos 0, 5 % en masa.

4. La composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicha composición contiene menos de 0, 8 % de parabenos.

5. La composición según la reivindicación 4, caracterizada porque dicha composición contiene menos de 0, 4 % de propilparabeno.