Utilización de albúmina humana terapéutica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes afectados por desórdenes cognitivos.

Utilización de albúmina humana para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientesafectados por desórdenes cognitivos o que presentan riesgo de desarrollarlos,

sin dependencia del contenido de Aßen sangre del paciente

Utilización de albúmina humana terapéutica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes afectados por desórdenes cognitivos La presente invención se refiere a la utilización de albúmina humana terapéutica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer. El medicamento estará destinado preferentemente a su administración al paciente por recambio plasmático (plasmaféresis terapéutica) . Al propio tiempo, la presente invención proporciona los medios para el tratamiento de desórdenes cognitivos en individuos afectados por la enfermedad de Alzheimer o de los que se sospecha que pueden estar afectados por dicha enfermedad.

La invención es el resultado de las investigaciones llevadas a cabo por el inventor, que han dado como resultado una nueva utilización de la albúmina humana terapéutica para un tratamiento preferentemente por recambio plasmático terapéutico que resulta eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes y estado de la técnica La enfermedad de Alzheimer es una patología degenerativa cerebral irreversible que afecta de modo difuso a las células nerviosas de la corteza cerebral, así como otras estructuras adyacentes como el Hipocampo. Esto provoca un deterioro de la capacidad del sujeto para el control de las emociones, reconocimiento de errores y pautas de conducta y coordinación de los movimientos y memoria, que es lo que en conjunto se conoce como demencia. Por último, se acaba perdiendo por completo la memoria y las facultades mentales superiores.

El hipocampo es una región cerebral situada en el interior del lóbulo temporal que se extiende a lo largo de toda la parte baja del asta inferior de los ventrículos laterales (mide unos 5 cm.) . Toma su nombre de la forma de “caballito de mar” que adoptan sus pliegues en las secciones transversales del cerebro. El hipocampo está formado principalmente por neuronas de la sustancia gris aunque en la superficie que se relaciona con los ventrículos laterales posee una fina capa de sustancia blanca.

Funcionalmente, el hipocampo constituye una de las partes más prominentes del sistema límbico, el cual juega un papel preponderante en el control de las funciones superiores, especialmente de las emociones [Purves D, Augustine G J, Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia A, McNamara JO and Williams SM, in: Neuroscience. Sunderland (MA) . Sinauer Associates, Inc.; c2001].

Actualmente se considera que el hipocampo es una de las regiones cerebrales más intensamente afectadas en la enfermedad de Alzheimer (pérdida de volumen) y varios estudios sugieren que la pérdida de neuronas del hipocampo se correlaciona con la pérdida de memoria que se observa en dicha enfermedad [Rössler M, Zarski R, Bohl J. and Ohm TG. Stage-dependent and sector-specific neuronal loss in hippocampus during Alzheimer’s disease. Acta Neuropatol (2002) 103:363-369].

En la enfermedad de Alzheimer se producen también cambios específicos en las estructuras cerebrales, entre ellas un enmarañamiento de las fibrillas de las neuronas, conocido como ovillos neurofibrilares, y un depósito proteico extracelular en forma de placa del llamado péptido beta-amiloide (Aº) . Estos ovillos neurofibrilares y las placas de beta amiloide se han relacionado con el desarrollo de la enfermedad. A pesar de ello la causa de la enfermedad no es conocida, aunque la teoría comúnmente aceptada asocia el desarrollo de la enfermedad con la deposición del péptido beta-amiloide (Aº) .

Los ovillos neurofibrilares contienen, entre otros, restos de microtúbulos dañados, estos microtúbulos forman la estructura que permite el flujo de nutrientes a través de la neurona. Un componente fundamental de estos ovillos es una forma aberrante de la llamada proteína tau, que en su forma "normal" contribuye a la formación de la estructura adecuada de los microtúbulos. En cambio, la proteína tau anómala bloquea la acción de la proteína tau sana.

El Aº es una proteína que se acumula en forma de placas neuríticas que aparecen rodeadas por los restos de ramificaciones destruidas de las neuronas afectadas. El Aº es a su vez un fragmento de la llamada proteína precursora amiloide (APP) que al ser cortada por determinados enzimas puede dar lugar a diferentes tipos de Aº, por ello esta proteína presenta cierta heterogeneidad en su secuencia de aminoácidos, siendo la forma Aβ40 la mayoritaria en sujetos normales, la forma Aβ42 (“Aβ largo”) presenta una tendencia mayor a la agregación, existiendo alguna teoría que postula que sería responsable de iniciar la agregación en placas.

Los niveles altos de Aº en el Líquido Cefalorraquídeo (LCR) se asocian con unos niveles bajos de acetilcolina, que es un importante neurotransmisor, o mensajero químico que transmite las señales entre las neuronas cerebrales. La acetilcolina forma parte del sistema colinérgico, fundamental para la memoria y el aprendizaje, y que es progresivamente destruido en los pacientes de la enfermedad de Alzheimer.

Al producirse en esta enfermedad una pérdida sináptica muy acusada y una profunda alteración de los sistemas neurotransmisores colinérgico y glutamatérgico, el tratamiento actual trata de mejorar esta patología sináptica con los medicamentos hoy en uso, los anticolinesterásicos y los antagonistas glutamatérgicos NMDA. Estos medicamentos colinérgicos y antiglutamatérgicos podrían mantener su indicación en el futuro porque, siendo molecularmente tan compleja esta enfermedad, puede ser necesaria una politerapia ajustada a cada fase evolutiva en que se encuentre el proceso.

Por otra parte, la investigación actual se centra fundamentalmente en fármacos que intentan frenar desde el inicio la progresión de la enfermedad. Mediante agentes antiamiloides que impidan bien la excesiva producción de A , bien su agregación y depósito o bien que limpien los acúmulos de A una vez que se han formado. Otra importante diana son los agentes que eviten la fosforilación y agregación de tau para que no se formen los ovillos.

En la actualidad hay varios medicamentos que están ya en ensayo clínico siguiendo estas vías de actuación, con agentes que tratan de inhibir la formación de APP, como indica por ejemplo la patente EP1576955.

Otra estrategia actualmente en ensayo es el uso de determinados antiinflamatorios, como el fluribuprofeno, descrito en la patente WO2005065069, que actúa modulando la actividad y-secretasa.

La opción de inhibición de la y-secretasa es comprometida porque esta enzima tiene otros muchos substratos que, si también se inhiben, pueden comportar efectos adversos.

Otra posibilidad terapéutica que está siendo actualmente estudiada es la de evitar la conversión del A soluble en las estructuras insolubles que forman los depósitos, como el medicamento Alzhemed de la compañía canadiense Neurochem, que se opone a la fibrilización de A , inhibiendo su depósito.

Por otra parte, el A no se agrega espontáneamente sino que depende de metales tales como el Cu, Fe y Zn. Estos metales aumentan en el cerebro en caso de enfermedad de Alzheimer provocando la precipitación de A . Los compuestos quelantes que se unen a tales metales pueden corregir la agregación de A y ser de utilidad terapéutica en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como describe el documento WO2004031161.

La inmunoterapia anti-A nació al conocerse que alrededor de los depósitos de A y de los ovillos neurofibrilares aparecen áreas de inflamación, como respuesta a esas estructuras anormales. Esto ha promovido la realización de estudios clínicos con vacunas en base a A sintético, que si bien han actuado sobre los acúmulos de A , han producido reacciones adversas graves, como el desarrollo de meningoencefalitis grave con resultado de muerte en algunos casos. En la actualidad se sigue con la búsqueda de agentes más seguros y eficaces.

Los mecanismos de acción citados se basan fundamentalmente en bloquear la formación de la forma insoluble del A , en evitar su depósito o en la eliminación de los depósitos ya formados, actuando todos ellos directamente en el tejido cerebral. Esto implica, como hemos comentado, un riesgo de reacciones adversas por acción directa sobre el sistema nervioso central.

Otro aspecto considerado en la estrategia terapéutica frente a la enfermedad de Alzheimer es que, teniendo en cuenta que la producción de A es continua en el cerebro, la acumulación del mismo por un deficiente trasvase desde el LCR a la sangre y eliminación del mismo, podría incrementar la posibilidad de deposición de este A en el cerebro.

Siguiendo esta línea de actuación, la patente... [Seguir leyendo]

1. Utilización de albúmina humana para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes afectados por desórdenes cognitivos o que presentan riesgo de desarrollarlos, sin dependencia del contenido de A 5 en sangre del paciente.

2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el medicamento adopta la forma de solución para recambio plasmático.

3. Utilización, según la reivindicación 1, en la que el medicamento adopta la forma de solución para utilización intravenosa.

4. Utilización, según las reivindicaciones anteriores, en el que la albúmina está inicialmente a una concentración comprendida entre el 4% (p/v) y 25% (p/v) . 15

5. Utilización, según la reivindicación 4, en la que la albúmina utilizada está a una concentración comprendida entre el 4, 5% (p/v) y 5, 5% (p/v) .

6. Utilización, según las reivindicaciones anteriores, en la que la albúmina utilizada tiene una capacidad de enlace 20 superior al de la albúmina terapéutica formulada según Farmacopea Europea.

7. Utilización, según las reivindicaciones anteriores, en la que el desorden cognitivo es la enfermedad de Alzheimer.