Uso de tocoferol.

Uso de tocoferol como cocatalizador en la polimerización de apertura de anillo de siloxanos cíclicos.

Uso de tocoferol.

La invención se refiere al uso de tocoferol, así como a un procedimiento para fabricar polisiloxanos hidrófilos. La invención también se refiere a polisiloxanos hidrófilos.

Antecedentes Los polisiloxanos se aplican de muchas maneras en la industria, p. ej., como tensioactivos, recubrimientos, agentes de dispersión, estabilizantes de dispersión, agentes de liberación, aditivos alimentarios, selladores, tubos y aplicaciones médicas. Los polisiloxanos también se aplican de muchas maneras en la industria médica, p. ej., en aplicaciones de administración de fármacos, tanto como recubrimientos de pastillas convencionales como en dispositivos implantables, intravaginales o intrauterinos. El polisiloxano de uso más extendido es el polidimetilsiloxano (PDMS) , que es un material altamente hidrófobo, estable y resistente a la temperatura. El PDMS es especialmente adecuado para su uso como membranas que regulan la velocidad de liberación de fármacos. Sin embargo, como el PDMS es hidrófobo, no se puede usar para todos los fármacos, dependiendo de la hidrofilicidad o la hidrofobicidad del fármaco.

No obstante, cuando se preparan polisiloxanos por polimerización de apertura de anillo de siloxanos cíclicos con catalizadores de fosfaceno básico, se necesita una gran cantidad de catalizador, lo que da lugar a la reticulación de los polímeros durante el almacenamiento.

Se han usado fenoles con impedimento estérico, tales como los α-tocoferoles y sus derivados, en las reacciones de polimerización para ralentizar la reacción y para evitar la formación de geles y oligómeros. El tocoferol también se ha usado como estabilizante en polímeros debido a su efecto antioxidante.

Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de proporcionar un cocatalizador adecuado para reducir la cantidad de catalizador usada durante la polimerización de apertura de anillo de siloxanos cíclicos. También existe la necesidad de proporcionar un componente capaz de reducir en gran medida, si no evitar totalmente, la reticulación de los polímeros así obtenidos durante el almacenamiento.

En cuanto a las aplicaciones médicas, la velocidad de liberación del fármaco se ha regulado tradicionalmente cambiando los parámetros del sistema de liberación de fármacos, por ejemplo, cambiando el área de superficie, el grosor de la membrana, la cantidad del fármaco o la cantidad de cargas en la membrana que regula la liberación. Sin embargo, si se desea un cambio significativo de la velocidad de liberación o si no se pueden modificar las dimensiones del dispositivo de administración, se ha de modificar la constitución del polímero.

Se sabe que se pueden variar las propiedades de difusión del polidimetilsiloxano añadiendo al polímero grupos sustituyentes que disminuyen o aumentan la velocidad de liberación.

La adición de grupos de óxido de polietileno (PEO) en un polímero de PDMS puede aumentar la velocidad de liberación de fármacos. Ullman et al. presentan en Journal of Controlled Release 10 (1989) 251-260 membranas fabricadas de copolímero de bloque que comprenden óxido de polietileno y PDMS, y la liberación de diferentes esteroides a través de estas membranas. De acuerdo con la publicación, aumenta la liberación de esteroides hidrófilos y disminuye la liberación de esteroides lipófilos, cuando aumenta la cantidad de grupos de PEO. En ese estudio, los grupos de PEO se conectan a los átomos de silicio de los grupos de siloxano por medio de un enlace urea.

La patente FI 107339 divulga la regulación de la velocidad de liberación de fármacos por una composición de elastómero a base de siloxano que comprende al menos un elastómero y, posiblemente, un polímero no reticulado, así como un procedimiento para fabricar dicha composición de elastómero. El elastómero o el polímero de la composición comprenden grupos de óxido de polialquileno como bloques o injertos terminados con alcoxi de las unidades de polisiloxano, o una mezcla de estos. Los bloques o injertos terminados con alcoxi se conectan a las unidades de siloxano por enlaces silicio-carbono.

La publicación de Hu et al. "Synthesis and drug release property of polysiloxane containing pendant long alkyl ether group", Gaofenzi Xuebao, (1) 62-67, 1997 Kexue (CA 126:200090) presenta un polímero a base de silicona que se ha injertado con grupos éter tras la etapa de polimerización, dejando así el catalizador de hidrosilación (Pt) dentro del polímero. El polímero es útil cuando se mezcla con goma de silicona. La publicación divulga solamente grupos éter sencillos. El polímero injertado como se divulga disminuye la velocidad de liberación de los fármacos.

El documento US 6.346.553 divulga copolímeros de alquilmetilsiloxano-óxido de polialquileno-dimetilsiloxano, que son adecuados para su uso como agentes activos de superficie tanto para emulsiones de aceite-agua como para emulsiones de silicona-agua, y un procedimiento para fabricar dichos copolímeros. Los copolímeros se pueden preparar mediante una reacción de hidrosililación entre una olefina de cadena lineal o cadena ramificada y un siloxano cíclico, usando un catalizador de platino, destilando el siloxano cíclico alquilado, polimerizando la mezcla de dicho tetrametildisiloxano y, posiblemente, otro siloxano cíclico en presencia de un catalizador ácido. Finalmente, el polímero obtenido se hidrosilila con un polímero de óxido de polialquileno con insaturación terminal.

El documento US 6.294.634 presenta un procedimiento para fabricar composiciones de siloxano calentando una mezcla de dimetilsiloxano, siloxano cíclico alquilsustituido y un siloxano cíclico que comprende un grupo oxialquileno, en ausencia de disolvente. El catalizador de polimerización puede ser, por ejemplo, hidróxido, alcóxido o silanolato de metal alcalino, ácidos de Lewis, fosfacenos ácidos o fosfacenos básicos. La composición comprende solamente residuos pequeños de platino o no tiene nada de platino.

El documento US 3.427.271 divulga polisiloxanos orgánicos que están formados por unidades de dimetilsiloxano, unidades de metil-oxialquilsiloxano y unidades de siloxano que están sustituidas con grupos metilo y un grupo alquilo superior. La reacción de polimerización usa catalizador de platino.

Objetivos y sumario de la invención En vista de lo mencionado anteriormente, es un objetivo de la presente invención proporcionar un cocatalizador adecuado para reducir la cantidad de catalizador. También es un objetivo reducir la reticulación de los polímeros durante el almacenamiento.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un elastómero sin platino con el cual se controle fácilmente la velocidad de liberación del fármaco.

Otro objetivo más es proporcionar un elastómero que también tenga propiedades mecánicas suficientes.

Por tanto, la presente invención se refiere al uso de tocoferol como cocatalizador en la polimerización de apertura de anillo de siloxanos cíclicos.

La presente invención se refiere además a un procedimiento para fabricar polisiloxanos hidrófilos, en el que se hace reaccionar un siloxano cíclico que contiene hidrido con una molécula hidrófila que comprende un doble enlace carbono-carbono, que tiene la fórmula general (I) o (II)

(I) H2C=CH- (CHR) n-O- (CHR1CR2R3) mR4

(II) H2C=CH- (CHR) n-R5

en las que n es un número entero de 0 a 4, m es un número entero de 0 a 5, R, R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o un alquilo de C1 a C6, R5 es un hidrocarburo cíclico saturado que contiene un grupo carbonilo, en presencia de un primer catalizador para obtener un monómero, y polimerizar dicho monómero en presencia de un segundo catalizador y tocoferol como cocatalizador.

La presente descripción también proporciona un polisiloxano hidrófilo que tiene la fórmula (III)

(III) EB-[B1-B2-B3]k-EB

en la que EB es un grupo bloqueador de extremos, B1, B2 y B3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en una cadena de -Si-O- que comprende un grupo hidrófilo y un grupo metilo, una cadena de -Si-O- que comprende dos grupos metilo y una cadena de -Si-O- que comprende un grupo vinilo y un grupo metilo,

dichos B1, B2 y B3 se distribuyen al azar a lo largo de la cadena del polisiloxano, y k es un número entero de 15 a 50.000, que se puede obtener mediante el procedimiento de acuerdo con la presente invención.

La descripción se refiere adicionalmente a un procedimiento para fabricar un elastómero de siloxano hidrófilo, que comprende reticular un polisiloxano en presencia de un catalizador reticulador, así como a un elastómero de siloxano hidrófilo que se puede obtener mediante dicho procedimiento.... [Seguir leyendo]

1. Uso de tocoferol como cocatalizador en la polimerización de apertura de anillo de siloxanos cíclicos.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho tocoferol se selecciona del grupo que consiste 5 en D'L-α-tocoferol, RRR-α-tocoferol, acetato de D'L-α-tocoferol y acetato de RRR-α-tocoferol.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el siloxano cíclico se selecciona del grupo que consiste en heptametil ciclotetrasiloxano y tetrametil ciclotetrasiloxano.

4. Un procedimiento para fabricar polímeros de polisiloxanos hidrófilos, en el que se hace reaccionar un siloxano

cíclico que contiene hidrido con una molécula hidrófila que comprende un doble enlace carbono-carbono, que tiene la 10 fórmula general (I) o (II)

(I) H2C=CH- (CHR) n-O- (CHR1CR2R3) mR4

(II) H2C=CH- (CHR) n-R5

en las que n es un número entero de 0 a 4, m es un número entero de 0 a 5, R, R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o un alquilo de C1 a C6, R5 es un hidrocarburo cíclico saturado que contiene un grupo carbonilo, en 15 presencia de un primer catalizador para obtener un monómero, y polimerizar dicho monómero en presencia de un segundo catalizador y tocoferol como cocatalizador.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el siloxano cíclico se selecciona del grupo que consiste en heptametil ciclotetrasiloxano y tetrametil ciclotetrasiloxano.

6. Un polisiloxano hidrófilo que se puede obtener mediante el procedimiento de la reivindicación 4. 20