SISTEMA DE ADMINISTRACIÓN VAGINAL.

La presente invención se refiere a un sistema de administración intravaginal mejorado para la liberación controlada de una o más sustancias terapéuticamente activas o sus profármacos, durante un período de tiempo prolongado. El sistema de administración comprende, por lo menos, un compartimento, comprendiendo ese compartimento o cada uno de ellos un núcleo y una membrana que recubre el núcleo, consistiendo esencialmente dicho núcleo y dicha membrana en la misma composición de polímero o una composición de polímero diferente, donde al menos uno de los compartimentos comprende drospirenona o una mezcla de drospirenona y un estrógeno. Antecedentes ES 2 365 552 T3 Los sistemas de administración vaginal capaces de liberar sustancias terapéuticamente activas a una velocidad de liberación sustancialmente constante o predeterminada, durante un período de tiempo prolongado son extremadamente útiles para algunas aplicaciones, por ejemplo, anticoncepción y terapia de reemplazo hormonal. La administración simultánea de dos o más sustancias terapéuticamente activas se ha utilizado ampliamente, en especial de un agente que tiene una actividad progestogénica y un agente que tiene una actividad estrogénica, preferiblemente, en una relación sustancialmente constante. La fiabilidad anticonceptiva es proporcionada principalmente por el componente progestogénico y el componente estrogénico aumenta el efecto de inhibición de la ovulación de la progestina y asegura la estabilidad del ciclo. En la bibliografía se conocen algunas construcciones diferentes de anillos vaginales. En las soluciones básicas, por ejemplo, en las presentadas en los documentos de patente US 4.596.576 y US 4.237.885, el sistema de administración se forma simplemente con un núcleo de polímero que contiene el fármaco en forma de un anillo cerrado. Una modificación a lo anterior es un anillo cerrado que comprende un núcleo libre de fármaco, rodeado por una matriz de fármaco que contiene opcionalmente una variedad de fármacos diferentes y, además, opcionalmente una membrana de polímero externa. El documento de patente EP 876815 se refiere a un sistema de administración vaginal preferiblemente en forma de anillo para la liberación simultánea de un compuesto esteroide progestogénico y un compuesto esteroide estrogénico, en una relación fisiológica determinada durante un período de tiempo prolongado. El sistema de administración comprende al menos un compartimento que comprende un núcleo de polímero termoplástico que contiene la mezcla de compuestos progestogénicos y estrogénicos y un recubrimiento de polímero termoplástico, estando el compuesto progestogénico inicialmente disuelto en el material del núcleo de polímero con un grado relativamente bajo de supersaturación. El dispositivo de administración del fármaco es físicamente estable sólo cuando se almacena por debajo de la temperatura ambiente. Tal como se indica en el documento de patente EP 876815, la progesterona eventualmente puede cristalizarse en la superficie externa del anillo vaginal. Dicha cristalización de la progesterona sobre la piel del dispositivo puede conducir a una liberación no controlada y con picos elevados. El documento de patente EP 836473 se refiere a un dispositivo con forma de anillo que comprende un primer compartimento que tiene un núcleo no medicado de copolímero de etileno-acetato de vinilo, rodeado por una capa de copolímero de etileno-acetato de vinilo cargada con una hormona esteroide, y una capa externa no medicada de copolímero de etileno-acetato de vinilo; un segundo compartimento que comprende un núcleo de copolímero de etileno-acetato de vinilo cargado con una hormona esteroide y una capa externa no medicada de polímero de etileno-acetato de vinilo; y opcionalmente, compartimentos con placebo de un material termoplástico, que separan el primer compartimento del segundo. En una realización preferida, la invención se refiere a un anillo vaginal de dos compartimentos comprendiendo el primer compartimento etonogestrel cristalino y comprendiendo el segundo compartimento una mezcla (sub)saturada de etonogestrel y etinilestradiol, estando ambos compartimentos opcionalmente separados entre sí por compartimentos con placebo de polietileno de alta densidad. El documento de patente WO 1995000199 se refiere a un sistema de administración intravaginal que comprende un medio de soporte flexible y un medio de administración transportado por el medio de soporte y que contiene un agente activo. El medio de soporte consiste en un núcleo sustancialmente en forma de anillo abierto, y el medio de administración consiste en al menos un cuerpo de polímero en forma de manguito que recubre el núcleo como si fuera un cinturón a lo largo de una parte de la longitud del núcleo. El documento de patente WO 2005089723 se refiere a un sistema de administración de fármacos que consiste en uno o más compartimentos y que comprende un compuesto progestogénico disuelto en un copolímero de polietileno-acetato de vinilo termoplástico a través del cual, si el sistema de administración consiste en un compartimento, el compartimento comprende (i) un núcleo de un copolímero de polietileno-acetato de vinilo termoplástico que comprende el compuesto progestogénico, estando el compuesto progestogénico disuelto en el copolímero de polietileno-acetato de vinilo hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C y un compuesto estrogénico; y (ii) un recubrimiento de un copolímero de polietileno-acetato de vinilo termoplástico que recubre el núcleo, siendo dicho ecubrimiento permeable para ambos compuestos; si el sistema de administración 2 consiste en más de un compartimento, sólo un compartimento comprende (iii) el compuesto progestogénico, estando dicho compuesto progestogénico disuelto en un núcleo de un copolímero de polietileno-acetato de vinilo termoplástico hasta una concentración por debajo del nivel de saturación a 25 °C y un compuesto estrogénico; y (iv) un recubrimiento de un copolímero de polietileno-acetato de vinilo termoplástico que recubre el núcleo, siendo dicho recubrimiento permeable para ambos compuestos. El documento de patente EP 862396 se refiere a un anillo vaginal que contiene un cuerpo obtenido de un primer material polimérico que tiene al menos un canal interno hueco que define una abertura hacia el exterior de dicho cuerpo y dicho canal está adaptado para recibir un núcleo que contiene fármaco a través de dicha abertura, y un núcleo que contiene al menos un fármaco administrable intravaginalmente disperso en un segundo material polimérico dispuesto en el canal. El núcleo se posiciona en el cuerpo del anillo vaginal convenientemente antes del uso para evitar sustancialmente picos iniciales de fármaco en los tejidos de los sujetos y los efectos secundarios resultantes, tales como náuseas y vómitos. La ventaja de los anillos vaginales en general es que la mujer está exenta de la necesidad de tener que ingerir pastillas diariamente. La estructura con forma de anillo es simple de aplicar, es bien tolerada y la propia mujer la puede retirar y reinsertar en cualquier momento. Sin embargo, todavía existe la necesidad de un sistema de administración mejorado, que se pudiera utilizar para la administración vaginal de una dosis diaria elevada de drospirenona, sola o en asociación con un estrógeno. OBJETO DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar un sistema de administración intravaginal mejorado para la liberación controlada de una o más sustancias terapéuticamente activas o sus profármacos durante un período de tiempo prolongado. El sistema de administración comprende al menos un compartimento, comprendiendo dicho uno o cada compartimento un núcleo y una membrana que recubre el núcleo, consistiendo esencialmente el núcleo y la membrana en la misma composición de polímero o una composición de polímero diferente, donde al menos un compartimento comprende drospirenona o una combinación de drospirenona y un estrógeno. La presente invención proporciona especialmente un sistema de administración intravaginal para la administración de una dosis diaria lo suficientemente elevada de drospirenona (6ß,7ß;15ß;16ß-dimetilen-3-oxo-17-preg-4-eno­ 21,17-carbolactona), o una combinación de drospirenona con un estrógeno, preferentemente estradiol, ésteres de estradiol, hemihidrato de estradiol, o etinilestradiol. Debido a que con el sistema de administración de fármaco conforme a la invención se puede alcanzar la dosis óptima diaria de drospirenona, es especialmente adecuado para uso en el campo de la anticoncepción femenina y terapia de reemplazo hormonal. El sistema de administración también se puede utilizar para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados, por ejemplo, a la menopausia natural, perimenopausia,... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de administración intravaginal para la liberación controlada de una o más sustancias terapéuticamente activas o uno de sus profármacos durante un período de tiempo prolongado, comprendiendo el sistema al menos un compartimento (1,2,4,5,6), comprendiendo dicho uno o cada compartimento un núcleo (7,8) y una membrana (3) que recubre el núcleo, consistiendo esencialmente dicho núcleo y dicha membrana en la misma composición de polímero o una composición de polímero diferente en donde al menos uno de los compartimentos comprende drospirenona, caracterizado por que la composición de polímero comprende un elastómero de poli(dimetilsiloxano) y un elastómero basado en poli(dimetilsiloxano) que comprende grupos de poli(óxido de alquileno). 2. Un sistema de administración intravaginal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que uno de los compartimentos comprende un estrógeno. 3. Un sistema de administración intravaginal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que uno de los compartimentos comprende una mezcla de drospirenona y un estrógeno. 4. Un sistema de administración intravaginal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por que el estrógeno se selecciona entre el grupo que consiste en estradiol, etinilestradiol, ésteres de estradiol, hemihidrato de estradiol, sulfamatos de estradiol, succinato de estriol y estrógenos conjugados, que incluye estrógenos equinos conjugados tales como sulfato de estrona, sulfato de 17-estradiol, sulfato de 17estradiol, sulfato de equilina, sulfato de 17ß-dihidroequilina, sulfato de 17-dihidroequilina, sulfato de equilenina, sulfato de 17ß-dihidroequilenina y sulfato de 17-dihidroequilenina o sus mezclas. 5. Un sistema de administración intravaginal de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado por que el estrógeno es estradiol, hemihidrato de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, succinato de estradiol, etinilestradiol o sulfamato de estradiol. 6. Un sistema de administración intravaginal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que en la composición de elastómero basado en poli(dimetilsiloxano) que comprende grupos de poli(óxido de etileno), dichos grupos de poli(óxido de etileno) están presentes como injertos con terminación alcoxi unidos a las unidades de polisiloxano mediante enlaces silicio-carbono. 7. Un sistema de administración intravaginal de acuerdo con la reivindicación 1 ó 6, caracterizado por que en la composición de polímero la cantidad de polidimetilsiloxano que comprende grupos poli(óxido de alquileno) oscila entre 5 y 80% en peso de la cantidad total de polímeros. 8. Un sistema de administración intravaginal de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado por que los grupos poli(óxido de alquileno) son grupos poli(óxido de etileno). 9. Un sistema de administración intravaginal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado por que en el sistema que comprende dos o más compartimentos, al menos dos de dichos compartimentos son adyacentes entre sí. 10. Un sistema de administración intravaginal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado por que en el sistema que comprende dos o más compartimentos, al menos dos de dichos compartimentos están separados por un espacio inerte(c) que consiste esencialmente en misma composición de polímero o una composición de polímero diferente. 11. Un sistema de administración intravaginal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado por que en el sistema que comprende dos o más compartimentos, al menos dos de dichos compartimentos están separados por una membrana de separación (a,b) que consiste esencialmente en la misma composición de polímero o una composición de polímero diferente. 12. Un sistema de administración intravaginal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado por que la membrana comprende al menos dos capas, consistiendo cada una en la misma composición de polímero o una composición de polímero diferente. 13. Un método de fabricación de una dispositivo de administración intravaginal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el método comprende dispersas al menos una sustancia terapéuticamente activa en una matriz de núcleo farmacéuticamente aceptable, curar el receptáculo y aplicar una membrana para recubrir el núcleo. 11 ES 2 365 552 T3 12 ES 2 365 552 T3 13